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Se casaron en Valladolid. Este matrimonio supuso la unión de dos reinos y quedaron unidos únicamente en las personas de los reyes.
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Isabel de Castilla y Fernando de Aragón influyeron en la política de Europa neutralizando la supremacía francesa.
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La segunda hija de los Reyes Católicos nació en 1479 y se caso con Felipe el hermoso con 16 años.
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Los novios no se conocían pero se sintieron atraídos desde el primer momento. Residieron en Gante y Bruselas pero Juana tuvo dificultades para acostumbrarse de la corte flamenca.
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El 25 de febrero nació su primer hijo varón, Carlos duque de Luxemburgo. Antes había nacido Leonor en 1498 y después Isabel en 1501, Fernando en 1503, maría en 1505 y la hija póstuma de su marido Catalina en 1507.
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Juana y Felipe vienen a la Península para ser reconocidos como herederos al trono. Les recibieron los RR.CC, donde reunidas las Cortes de Castilla el 22 de mayo de 1502, juraron como heredera de la corona a Juana y como consorte a Felipe.
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Felipe extraña su tierra vuelve a Flandes dejando en Castilla a Juana pero rápidamente Felipe regresa. Tras una enfrentamiento con su madre, Juana se marcha a Flandes.
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Muere el 25 de noviembre, donde deja en su testamento el nombramiento de Juana como su heredera y en caso de no poder gobernar, se encargaría de la regencia D.Fernando.
Las Cortes se reunieron en Toro y juraron a Fernando como regente de reino de Castilla. -
Juana y Felipe no estaban conformes con lo acordado en las Cortes de Toro y volvieron a España. Felipe deseaba la regencia y con apoyo de la alta nobleza, lo consigue. Fernando se retira en Aragón y se casa con Germana de Foix.
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Felipe muere el 25 de septiembre de 1506. Se formo una regencia presidida por el Cardenal Cisneros donde reclamo la vuelta de Fernando. Esta regencia duró nueve años.
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El 15 de febrero Juana y su hija Catalina se trasladan a Tordesillas, donde vivió 46 años bajo la custodia de los marqueses de Denia.
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Las Comunidades de Castilla ponen resistencia hacia el absolutismo de Carlos I y la figura de la reina cobra importancia ya que los comuneros se apoyan en Juana. Los comuneros establecen su sede en Tordesillas pero acaban siendo derrotados.
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Al morir Fernando deja heredero de sus estados a su nieto Carlos heredero también de la Corona de Castilla. Hasta la llegada de Carlos, asumió la regencia el Cardenal Cisneros. Juana siguió encerrada en Tordesillas hasta la Guerra de las Comunidades.
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Juana muere el 12 de abril de ese año en Tordesillas y su hijo Carlos murió tres años después.