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En los primeros años del siglo IX (el año 813 es el más probable) el obispo de Iria Flavia, Teodomiro, por indicación de un eremita llamado Pelagio, examina el mausoleo que reconoce como el del Apóstol Santiago, basándose en la tradición oral según la cual Santiago había predicado en el "finis terrae" hispano y sufrido martirio tras su regreso a Palestina.
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En 1529 se inició el juicio de residencia contra Cortés debido a presiones de la audiencia, el motivo: la muerte de su esposa Catalina Xuárez Marcaida, ya que se lo acusaba de haberla asesinado.
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Los mexicas huyeron de la ciudad, ya que las fuerzas españolas continuaron los ataques incluso después de la rendición, masacrando a miles de habitantes y saqueando la ciudad.
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Desde la capital purépecha de Tzintzuntzan, hacia 1522, Cristóbal de Olid junto con Nuño Beltrán de Guzmán incursionó por Mazamitla y llegó hasta Tamazula, de donde retornó a su centro de operaciones.
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En 1529 la Corona española otorgó a Hernán Cortés el título de Capitán General de la Nueva España y regresó a México, por lo que Nuño de Guzmán decidió abandonar su cargo de Presidente de la Real Audiencia y organizó una expedición militar hacia el noroeste de México.
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El 14 de febrero de 1542 fundaron Guadalajara por cuarta y definitiva vez. En agosto llegaron a la villa el título de ciudad y el escudo de armas de México.
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La Guerra del Miztón o Mixtón fue una serie de enfrentamientos bélicos entre varias tribus indígenas —denominadas de forma genérica chichimecas— pertenecientes a la audiencia de Nueva Galicia, al poniente de la Nueva España, que se sublevaron contra el ejército español a mediados del siglo XVI.
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En 1594, Alonso de Ávalos el Joven (hermano de Francisco) obtuvo un sitio de ganado menor y cuatro caballerías en Tizapán; en Mazamitla un sitio de ganado mayor y dos caballerías en Amacueca; para 1609 le compró a Francisco Montero un sitio de ganado mayor en Amatitlán. Así se fue conformando la Provincia de Ávalos.
