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Los hechos se sucedieron vertiginosamente: el 8 de noviembre de 1519 ocurrió el encuentro con Cortés y, menos de medio año después, Moctezuma apresado por él y con grilletes en los pies, se vio humillado y aun despreciado por su pueblo
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En 1521 Alonso de Avalos llegó a esta zona por el rumbo de Mazamitla. Los señoríos de la región, esperando sacudirse el yugo colimote, lo recibieron en paz; una Real Cédula del 22 de diciembre de 1522 dice que Don Alonso de Avalos fundó la ciudad de "€œSayula como capital de la Provincia de Avalos"€
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A la llegada de Nuño de Guzmán a Pánuco (actual estado de Veracruz) el 24 de mayo de 1527, la única villa española que existía era «Santiesteban del Puerto»,que se encontraba a 357 km. de la ciudad de México
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A partir de 1528, Nuño de Guzmán recibió instrucciones del rey de iniciar un juicio de infidencia contra Cortés. En 1529 comenzó el juicio de residencia contra Cortés debido a presiones de la audiencia, el motivo: la muerte de su esposa Catalina Xuárez Marcaida, ya que se lo acusaba de haberla asesinado
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En 1529, cuando Nuño Beltrán de Guzmán (Presidente de la Real Audiencia de México), se entero de que cortes regresaba fortalecido de España decidió reunir un grupo de españoles e indios y emprender una expedición de conquista hacia las tierras del noroeste, consiguió permiso para explorar las tierras occidentales del actual México, aún sin explorar, y montó una expedición con unos 300 españoles, algo más de 6 mil indios auxiliares y cañones
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La original Villa de Guadalajara fue fundado por 42 vecinos el 5 de enero de 1532 en la Mesa del Cerro (a la orilla de Nochistlán en la provincia del Teúl), hoy conocida como San Juan. Sin embargo, duró poco la Villa en este sitio luego de sufrir ataques. Cristóbal de Oñate y Miguel de Ibarra y Sancho Ortiz decidieron mudar el asentamiento.
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En recuerdo de la ciudad de Santiago de Compostela de España y en cumplimiento de una real cédula dada en Ocaña el 25 de enero de 1531 por la reina de España doña Juana de Castilla, en enero de 1532 Nuño de Guzmán funda en Tepic la nueva ciudad de Santiago de Compostela como la capital de la Nueva Galicia
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Zacatecas, el primer asentamiento
En su recorrido derrotó a los caciques de la región, desde Michoacán hasta Zacatecas, fundando un asentamiento que le sirviera como fuerte. Así en 1532 fundó Guadalajara en lo que hoy es Nochistlán, Zacatecas -
La Guerra del Miztón o Mixtón fue una serie de enfrentamientos bélicos entre varias tribus indígenas denominadas de forma genérica chichimecas pertenecientes a la audiencia de Nueva Galicia, al poniente de la Nueva España, que se sublevaron contra el ejército español a mediados del siglo XVI
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Finalmente, el 14 de febrero de 1542, la ciudad de Guadalajara fue fundada por cuarta y última vez en el Valle de Atemajac, sobre el margen del río San Juan de Dios
