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Hernán Cortes desobedece al gobernador para acelerar su salida Cuba y hacer una expedición a lo que sería la Nueva España. Sale con 11 barcos y más de 600 hombres.
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el gran emperador Moctezuma recibe con grandes honores a Cortés y lo aloja en el palacio de Axayácatl y posteriormente toman como rehén a Moctezuma.
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Empieza el sitio en la gran Tenochtitlán que dura alrededor de 3 años donde los españoles tiene una gran derrota, Cortés se siente bajo un árbol y llora por su derrota.
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Alonso de Avalos llegó a esta zona por el rumbo de Mazamitla. Los señoríos de la región, esperando sacudirse el yugo colimote, lo recibieron en paz; una Real Cédula del 22 de diciembre de 1522 dice que Don Alonso de Avalos fundó la ciudad de Sayula como capital de la Provincia de Avalos
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Cuauhtémoc fue capturado, lo que significó la definitiva caída de Tenochtitlán en manos de los españoles.
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A partir de 1528, Nuño de Guzmán recibió instrucciones del rey de iniciar un juicio de infidencia contra Cortés. En 1529 comenzó el juicio de residencia contra Cortés debido a presiones de la audiencia, el motivo: la muerte de su esposa Catalina Xuárez Marcaida, ya que se lo acusaba de haberla asesinado.
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Nuño de Guzmán consiguió permiso para explorar las tierras occidentales del actual México, aún sin explorar, y montó una expedición con unos 300 españoles, algo más de 6 mil indios auxiliares y cañones, que partió el 21 de diciembre del año 1529
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Nuño pretende aprovechar la ausencia de su enemigo para intentar arrebatarle sus territorios. La expedición partió de la ciudad de México por el rumbo de Toluca e Ixtlahuaca hasta Tzinzintzan (Michoacán). Llegó a Ocotlán y a Tonalá (Jalisco), En julio del año 1530 la expedición llegó a la región de Aztlán.
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En recuerdo de la ciudad de Santiago de Compostela de España y en cumplimiento de una real cédula dada en Ocaña el 25 de enero de 1531 por la reina de España doña Juana de Castilla, en enero de 1532 Nuño de Guzmán funda en Tepic la nueva ciudad de Santiago de Compostela como la capital de la Nueva Galicia.
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En su recorrido derrotó a los caciques de la región, desde Michoacán hasta Zacatecas, fundando un asentamiento que le sirviera como fuerte. Así en 1532 fundó Guadalajara en lo que hoy es Nochistlán, Zacatecas
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La primera rebelión fue la guerra del Mixtón durante 1541 y 1542 por los malos tratos de los españoles hacia los indígenas, misma que representó el inicio de los cincuenta años de resistencia al yugo español. Los escenarios principales de la guerra fueron: Nochistlán, Teocaltiche, Jalpa y Juchipila.
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