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Los viajes colombinos establecieron un precedente para emprender otras nuevas expediciones. Unas de ellas, que en su momento no resulto trascendente, pero durante la conquista de México cobro gran importancia, fue echa por Juan de Valdivia en 1511
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El primer contacto de trascendencia entre españoles y mesoamericanos ocurrió en 1517
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El resultado de descubrimientos fue el incentivo que tuvo el gobernador de Cuna para organizar una nueva expedición al mando de juan Grijalva en 1518
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En abril de 1519 Cortes recibió por primera vez a los emisarios del emperador Mexica, Moctezuma, quienes creyeron que los españoles eran dioses por los animales y las armas que traían consigo
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Tras la imposibilidad de que sus hombres regresaran a Cuba, Cortes abandono la costa el 16 de agosto de 1519 e inicio su marcha territorio adentro
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Hernán Cortes, acompañado de españoles y aliados indígenas, entro a la ciudad de Tenochtitlan el 8 noviembre de 1519
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En mayo de 1520, arribo el capitán de Pánfilo de Narváez, quien fue enviado por el gobernador de Cuba
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En tanto Cortes regreso a la capital mexica el 24 de junio de 1520 y ordeno a los españoles e indígenas que estaban a su cargo abandonar la ciudad, y así, emprendieron la huida hacia Tlaxcala
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A esta tragedia en la que muchos de los conquistadores murieron, además de perder tanto las riquezas que habían extraído como el armamento, se le conoce como Noche triste
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Mientras una epidemia de viruela diezmada gran parte de la población indígena incluyendo al tlatoani Cuitláhuac, quien murió en noviembre de 1520 y fue sustituido por Cuauhtémoc
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En 1524, la conquista espiritual comenzó una nueva dimensión con la llegada de un grupo de franciscanos conocidos como "Los Doce"
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Pero la difusión de la aparición de la Virgen de Guadalupe en el año de 1531, habría de contribuir paulatinamente a la aceptación de la nueva religión
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La fundación del colegio de la Santa Cruz de Santiago de Tlatelolco intento marcar un salto en la misión evangelizadora en 1536
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El colegio de Tlatelolco cerro en 1576, puesto que se considero que la formación de clérigos indígenas podía equiparar la condición de este grupo social con el de los españoles.