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Desde 1946, la NASA había venido realizando experimentos con aviones cohete, como el supersónico Bell X-1. A comienzos de la década de 1950 tenía como reto el lanzamiento de un satélite artificial por el Año Geofísico Internacional de 1957-1958; reflejo de ello es el esfuerzo que empleó en el Programa Vanguard.
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El 29 de julio de 1958 se aprobó la National Aeronautics and Space Act (Ley Nacional del Espacio y la Aeronáutica), desestabilizando así el antecesor de la NASA, el Comité Consultivo Nacional para la Aeronáutica (NACA). El 1 de octubre de ese año comenzó a funcionar la nueva agencia.
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Poco después del comienzo de la carrera espacial, el primer objetivo fue llevar a una persona a la órbita terrestre, tan pronto como fuera posible. Por lo tanto, se vio favorecida la nave espacial más simple que podría lanzarse por los cohetes existentes.
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Al XS-1 (Bell X-1) de la NASA le siguieron a otros vehículos experimentales, como el X-15, desarrollado en cooperación con la Fuerza Aérea y la Marina de los Estados Unidos. El diseño contaba con un fuselaje esbelto, con carenados en el lateral que contenían combustible y uno de los primeros sistemas de control computarizados.
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Basado en estudios para extender las capacidades de la nave espacial Mercury a vuelos de larga duración, desarrollando técnicas de encuentro espacial o rendezvous, y aterrizaje de precisión a la Tierra, el Proyecto Gemini se inició en 1962 como un programa de dos hombres para superar la ventaja de los soviéticos y apoyar al programa de aterrizaje lunar tripulado Apolo añadiendo actividad extravehicular (EVA) y el encuentro y acoplamiento con sus objetivos.
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El Programa Apolo fue uno de los proyectos científicos estadounidenses más costosos de la historia. Se estima que tuvo un coste de 200 000 millones de dólares de hoy en día. Se emplearon los cohetes Saturno como lanzaderas, que eran mucho más grandes que los que se construyeron para programas anteriores.
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El 24 de mayo de 1972, el presidente estadounidense Richard Nixon y el primer ministro soviético Alexei Kosygin acordaron una misión tripulada conjunta al espacio y declararon su propósito de que todas las futuras aeronaves tripuladas internacionales tuvieran la capacidad de acoplarse unas a otras.
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El transbordador espacial se convirtió en el principal objetivo de la NASA durante finales de los años 70 y los 80. Diseñado para ser un vehículo que pudiera ser lanzado y reutilizado frecuentemente, para 1985 se habían construido cuatro transbordadores espaciales orbitales. El primero en lanzarse fue el Columbia, el 12 de abril de 1981, en el vigésimo aniversario del primer vuelo espacial de Yuri Gagarin.
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La Estación Espacial Internacional (EEI) combina el laboratorio japonés Kibo con tres proyectos: el Mir-2 ruso-soviético, la estación espacial Freedom y el laboratorio Columbus europeo.
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El desarrollo de los vehículos de servicios comerciales de reaprovisionamiento (CRS por sus siglas en inglés) comenzaron en 2006 con el propósito de crear vehículos comerciales de carga estadounidenses no tripulados para abastecer la EEI.
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El programa Commercial Crew Development (CCDev) se inició en 2010 con el propósito de crear una nave espacial estadounidense tripulada y operada comercialmente capaz de llevar al menos cuatro miembros de una tripulación a la EEI, permaneciendo acoplada durante 180 días y trayéndolos después de vuelta a la Tierra.
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Para las misiones más allá de órbita terrestre baja (BLEO), la NASA se ha dirigido al desarrollo del sistema de lanzamiento espacial (SLE, más conocido por sus siglas en inglés: SLS), y de dos a seis personas, más allá de la órbita terrestre baja de las naves espaciales, Orión.