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La expansión española se inició con el dominio de las Islas Canarias. Cristóbal Colón partió con tres barcos y noventa hombres en busca de la India. Siguiendo la ruta de las Canarias, y arrastrado por la corriente ecuatorial del Golfo llegó a las Antillas, descubriendo América. El 12 de octubre de 1492 Colón desembarcó en la isla de Guanahaní, que llamó San Salvador, después descubrió Cuba y Santo Domingo (Hispaniola).
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La primera expedición salió en 1517, dirigida por Francisco Hernández de Córdoba, llegó a la Península de Yucatán, después a Champotón en el actual estado de Campeche, encontrándose con los mayas, quienes enfrentaron y derrotaron a los españoles.
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La segunda expedición estuvo al mando de Juan Grijalva si el mismo recorrido de Hernández de Córdoba, se internó en el río en Tabasco y continúo hasta la isla de sacrificios, cerca de Veracruz, entraron en contacto con los totonacos quienes les informaron sobre los mexicas. Un enviado de Moctezuma les llevó regalos, correspondieron el gesto con algo de comida y cuentas de vidrio. La expedición retornó a Cuba.
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Entraron los conquistadores a Tenochtitlán el 8 de noviembre de 1519, seguida del encuentro de Moctezuma y Cortés. Moctezuma pensaba que los españoles eran enviados del Quetzalcóatl por lo que les dio importantes obsequios y los hospedó en el templo de Axayacatl. En los siguientes días los españoles visitaron los palacios y templos de la ciudad.
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Al llegar Cortés a Tenochtitlán, liberó a Cuitláhuac, para pacificar los ánimos, sin embargo este se puso al frente de los mexicas y se unió a Cuauhtémoc para oponerse a la ocupación española. Cortés consiguió que Moctezuma tratase de apaciguar a los inconformes y que dejasen salir a los españoles de la ciudad, sin conseguirlo Moctezuma fue asesinado.
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La expedición decisiva fue la tercera. HernánCortés fundó la ciudad de la VillaRica, que lo proclamó Gobernador de las tierras descubiertas y desmontó sus embarcaciones, para impedir el regreso a Cuba de sus hombres. Los conquistadores recibieron la visita de los totonacos, además de solicitarle su ayuda para liberarse del dominio mexica, convirtiéndose en aliados y guiándolos rumbo a los tlaxcaltecas, oprimidos por los mexicas pero indecisos en aliarse a los conquistadores, se unieron a Cortés.
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Mientras tanto, cerca de Veracruz se llevó a cabo una batalla entre mexicas y totonacos aliados de los españoles, en el cual murieron soldados, Cortés exigió que los autores fueran castigados y llevados ante él, confirmaron que obedecían órdenes de Moctezuma y fueron sentenciados a morir en la hoguera. Cortés decidió tomar como rehén a Moctezuma, a quien obligó a declararse vasallo de Carlos V, ante tal situación los sacerdotes y nobles acordaron liberar a su señor y aniquilar a los españoles
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Mientras tanto dejó en Tenochtitlan una guarnición al mando de Pedro de Alvarado, quien ante una concentración de guerreros en el Templo Mayor llevó a cabo una matanza de nativos, de nobles, caciques y jefes de ejército, cuando se encontraban celebrando la fiesta de Toxcatl en honor a Huitzilopochtli. Ante este acontecimiento la población, se indignó, los españoles se refugiaron en el palacio.
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La Conquista de México-Tenochtitlán consistió en el sometimiento del Estado mexica, a favor del rey Carlos I de España. Tenochtitlán cayó en poder de los conquistadores españoles al mando de Hernán Cortés, después de dos años intentos políticos y conspirativos, en los que participaron junto con los españoles, los pueblos previamente avasallados: los totonacos y tlaxcaltecas, este proceso se desarrolló de 1519, hasta el 13 de agosto de 1521, cuando cayó la ciudad después de 75 días de sitio.
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Los españoles, fueron sitiados y rodeados por la multitud indígena. La única salida era la retirada, que hicieron en la lluviosa noche del 30 de junio de 1520, conocida como la Noche Triste. Los españoles se dirigieron a una de las calzadas que conducían a la salida de Tenochtitlán cuando fueron descubiertos y miles de guerreros mexicas los atacaron. En la retirada cayó la mayoría de los españoles, ya que al llevar muchas piezas de oro y murieron ahogados en el lago.
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Después de su derrota, los españoles y sus aliados tlaxcaltecas se replegaron en Tlaxcala; se reorganizaron y atacaron Tenochtitlán. Mientras tanto los habitantes de la capital mexica se estaban muriendo de enfermedades (viruela, sarampión, gripa, etc). Cortés mandó traer los navíos que había inhabilitado y que fueron reconstruidos en el lago de Texcoco y después de un sitio de 75 días, en los que los mexicas pelearon hasta casi su exterminio, fueron derrotados y sometidos a esclavitud.
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Después de la derrota del estado mexica, las campañas militares de conquista, tanto de Hernán Cortés y de sus capitanes, fueron estableciendo gradualmente los límites de la Nueva España.
Para establecer el dominio español en los pueblos conquistados impusieron tributos y servicios a los indígenas y se dictaron ordenanzas para someter a los nativos al conocimiento de la fe cristiana, dando inicio al proceso de colonización y de apropiación de la tierra, iniciando el virreinato de la Nueva España. -
La conquista espiritual se dio casi a la par que la conquista militar, realizada por las órdenes mendicantes los franciscano llegaron a México en 1523 los primeros Juan de Tecto y Pedro de Gante, en 1526 los dominicos, los agustinos en 1533 y los jesuitas en 1572. Siguiendo a los conquistadores, se expandieron por el territorio, establecieron iglesias, escuelas, hosptales, para atender a los indígenas. Se dedicaron a instruir a los niños indígenas para convertirlos a la religión católica.