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El episodio final tuvo lugar en Tenochtitlan, batalla que marcó la caída del Imperio Azteca lo que sería el México mestizo de hoy y que marca el final de la primera etapa de la unión del mundo europeo y el mesoamericano, siendo la victoria de los aliados parte de la colonización española de América. -
Hacia 1524, Alonso de Ávalos llegó al sur de Jalisco y se quedó con la encomienda más tarde conocida como Provincia de Ávalos.
Pero la conquista y la colonización definitivas de estas tierras fueron emprendidas en diciembre de 1529 por el licenciado Nuño Beltrán de Guzmán -
A partir de 1528, Nuño de Guzmán recibió instrucciones del rey de iniciar un juicio de infidencia contra Cortés. En 1529 comenzó el juicio de residencia contra Cortés debido a presiones de la audiencia, el motivo: la muerte de su esposa Catalina Xuárez Marcaida, ya que se lo acusaba de haberla asesinado.
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Nuño Beltrán de Guzmán partió de la Ciudad de México, y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco.
Había extendido los dominios hispánicos hasta el actual estado de Sinaloa, y por su iniciativa se fundaron las villas de San Miguel-Culiacán, Chiametla, Compostela, Purificación y Guadalajara, a las que sumó su gobernación del Pánuco, a todo lo cual denominó la Conquista del Espíritu Santo de la Mayor España. -
Fue recibido pacíficamente por la hueytlatoani Itzcapilli Tzapotzinco. Fue atacado empero por los disidentes y tras una dura batalla que fue ganada (a decir de los españoles) con la ayuda del apóstol Santiago el Mayor, se posesiono de Tonalá y las poblaciones aldeñadas. -
Expidió una real cédula en la cual le ordenó que cambiara el nombre de la Conquista de la Mayor España por el de Reino o Provincia de la Nueva Galicia, y que fundara una capital de sus conquistas con el nombre de Santiago Galicia de Compostela, lo cual ejecutó al recibir la cédula. -
El capitán Juan de Oñate, por órdenes de Nuño de Guzmán, fundó la villa de Guadalajara en Nochistlán, en la región cazcana, este nombre en honor de la patria del conquistador.
•Hacia agosto de 1533 atravesaron la barranca y se establecieron en el valle de Tonalá.
•En febrero de 1536 que, de acuerdo con lo convenido, Guadalajara se trasladara a Tlacotlán, casi al borde de la barranca, como en efecto aconteció.
•Así, Guadalajara se estableció en el valle de Atemajac en febrero de 1542. -
En tanto el virrey Antonio de Mendoza, alarmado por la inconcebible muerte de Pedro de Alvarado, al frente de un ejército que sobrepasaba los cincuenta mil indios –nahuas y purépechas– y algunos centenares de españoles, se trasladó a la Nueva Galicia para emprender una demoledora campaña contra los indios insurrectos, que culminó con el sitio y la toma del peñol del Miztón.