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El rey asturiano Alfonso II se trasladó desde Oviedo con toda su corte y reconoció la existencia del sepulcro del Apóstol Santiago. La fundación de la ciudad se data en el año 830. También se construye la primera iglesia de Santiago, un sencillo templo que acogía en su interior el mausoleo de época romana.
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Los mexicas se rindieron el 13 de agosto de 1521. Los mexicas huyeron de la ciudad, ya que las fuerzas españolas continuaron los ataques incluso después de la rendición, masacrando a miles de habitantes y saqueando la ciudad.
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La Real Cédula en 1522 dice que Don Alonso de Ávalos fundó la ciudad de Sayula como capital de la Provincia de Ávalos. Pasó luego a ser dependencia de la Nueva Galicia sujetándose a Compostela en 1549 y a Guadalajara en 1580.
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Con más de trescientos españoles y miles de indios armados Nuño Beltrán de Guzmán partió de la Ciudad de México y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco.
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En 1529 la Corona española otorgó a Hernán Cortés el título de Capitán General de la Nueva España y regresó a México y realizó una expedición militar hacia el noroeste de México la cual es aún recordada como uno de los más brutales episodios de la conquista de México.
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En 1529 se inició el juicio de residencia contra Cortés debido a presiones de la audiencia, el motivo fue la muerte de su esposa Catalina Xuárez Marcaida, ya que se lo acusaba de haberla asesinado.
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En 1532 se fundó Nochistlán pero los caxcanes y zacatecas impidieron el asentamiento. Un año después fue movida a la zona de Tonalá, donde permanecería durante aproximadamente 2 años. En 1535 Guadalajara se movió a Tlacotán, aquí la ciudad era constantemente atacada por los indígenas y no fue hasta 1542 que se asentó de forma definitiva el Valle de Atemajac.
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La Guerra del Mixtón fue una serie de enfrentamientos bélicos entre varias tribus indígenas pertenecientes a la audiencia de Nueva Galicia, al poniente de la Nueva España, que se sublevaron contra el ejército español a mediados del siglo XVI.
