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El 13 de agosto de 1521 Cuauhtémoc fue capturado, lo que significó la definitiva caída de Tenochtitlán en manos de los españoles. A partir de esta fecha inicia el periodo de la historia de México conocido conocida como la colonia que dura tres siglos de 1521 a 1821.
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En 1521 Alonso de Avalos llegó a esta zona por el rumbo de Mazamitla. Los señoríos de la región, esperando sacudirse el yugo colimote, lo recibieron en paz; una Real Cédula del 22 de diciembre de 1522 dice que Don Alonso de Avalos fundó la ciudad de Sayula como capital de la Provincia de Avalos.
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Nuño de Guzmán consiguió permiso para explorar las tierras occidentales del actual México, aún sin explorar, y montó una expedición con unos 300 españoles, algo más de 6 mil indios auxiliares y cañones, que partió el 21 de diciembre del año 1529. En julio del año 1530 la expedición llegó a la región de Aztlán.
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En 1530 Nuño de Guzmán, rival del conquistador Hernán Cortés, salió de la ciudad de México con un gran ejército compuesto de 300 españoles y 10 000 mexicanos, otomíes, tlaxcaltecas y tarascos. Iba en busca del legendario reino de las amazonas que la tradición situaba hacia el noroeste, más allá de la Sinaloa actual. Es de notar que los ejércitos de la conquista no eran españoles, sino que en su mayoría eran indígenas.
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En recuerdo de la ciudad de Santiago de Compostela de España y en cumplimiento de una real cédula dada en Ocaña el 25 de enero de 1531 por la reina de España doña Juana de Castilla, en enero de 1532 Nuño de Guzmán funda en Tepic la nueva ciudad de Santiago de Compostela como la capital de la Nueva Galicia.
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el martes 14 de febrero de 1542 a espaldas del actual Teatro Degollado y en ceremonia solemne y trascendente para la ciudad, a nombre del Rey Carlos V e invocando la bendición del Altísimo, Cristóbal de Oñate dio por acabado el angustioso peregrinar de Guadalajara, fue fundada cuatro veces y ultima vez en el valle de atemajac.
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La Guerra del Miztón o Mixtón fue una serie de enfrentamientos bélicos entre varias tribus indígenas denominadas de forma genérica chichimecas pertenecientes a la audiencia de Nueva Galicia, al poniente de la Nueva España, que se sublevaron contra el ejército español a mediados del siglo XVI. Durante esa época, varios pueblos indígenas ya habían sido conquistados previamente por los españoles, pero unidos rehusaron el sometimiento y se levantaron en armas.
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Los aires conquistadores del Nuño Beltran terminaron cuandos la quejas de los indios fueron tantas que hasta la corona española se escandalizo, lo enjuiciaron y lo encontraron gravemente responsable, lo remitieron con grilletes a españa y murio ahi en marzo de 1544
