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El nacimiento de Santiago, como se conoce ahora, está ligado al descubrimiento de los restos del Apóstol Santiago entre el 820 y el 835, la elevación del rango religioso de los restos, la Universidad y, en la actualidad, la capitalidad de Galicia.
La tradición cristiana apuntaba que el Apóstol había predicado en vida en el conocido finis terrae hispano y que, tras regresar a Palestina y ser decapitado, sus seguidores habrían querido traer su cuerpo a este lugar. -
Ocurrió para los aztecas en el signo del año 3-Casa, día del calendario mágico 1-Serpiente, san Hipólito Mártir para los cristianos, es decir, martes 13 de agosto de 1521: la gran ciudad llamada México-Tenochtitlán se rendía a los pies de los conquistadores españoles.
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Los señoríos de la región, esperando sacudirse el yugo colimote, lo recibieron en paz; una Real Cédula del 22 de diciembre de 1522 dice que Don Alonso de Avalos fundó la ciudad de "Sayula como capital de la Provincia de Avalos". Pasó luego a ser dependencia de la Nueva Galicia, sujetándose a Compostela en 1549 y a Guadalajara en 1580.
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En 1529 se inició el juicio de residencia contra Cortés debido a presiones de la audiencia, el motivo: la muerte de su esposa Catalina Xuárez Marcaida, ya que se lo acusaba de haberla asesinado. La empresa de Guzmán se caracterizó por su violencia contra los indígenas. Desde el inicio se habían dado quejas tanto de españoles ,como de indios.
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Se otorgó a Hernán Cortés el título de Capitán General de la Nueva España y regresó a México, por lo que Nuño de Guzmán decidió abandonar su cargo de Presidente de la Real Audiencia y organizó una expedición militar hacia el noroeste de México. Esta primera expedición tenía como fin de confirmar los rumores de la existencia de un territorio más al norte, y de ser así, fundar poblados.
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Emprendió una expedición para conquistar los reinos de la región occidental de Nueva España, proponiéndose llegar por la costa hasta el paralelo 40 y de allí bajar a su gobernación panuqueña, y aumentar los dominios de su rey y señor con el inmenso territorio sometido.
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Los conquistadores creían que este parecía ser el lugar ideal para crear una ciudad, con buen clima, tierra y bellezas naturales, pero ellos no eran los únicos que lo creían. Fueron los caxcanes y zacatecos que impidieron la consolidación del asentamiento.
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Un año después de Nochistlán, Guadalajara fue movida a la zona de Tonalá, donde permanecería durante aproximadamente 2 años.
Nuño de Guzmán recibió el título de Marqués del Valle de Tonalá, y los habitantes de la villa interferían en sus planes, por lo que a fines de 1534 los echó del lugar. -
La ciudad era constantemente atacada por los indígenas. Después de un ataque muy fuerte, en el que murió Pedro de Alvarado, uno de los conquistadores de Tenochtitlán, la Perla Tapatía volvió a cambiar de asentamiento. Guadalajara recibió el título de ciudad por Don Carlos I de España en 1939 y un escudo de armas se le fue concedido por el mismo rey
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(1540-1551)
Una serie de enfrentamientos bélicos entre varias tribus indígenas, pertenecientes a la audiencia de Nueva Galicia, al poniente de la Nueva España, que se sublevaron contra el ejército español a mediados del siglo XVI. Durante esa época, varios pueblos indígenas ya habían sido conquistados previamente por los españoles, pero unidos rehusaron el sometimiento y se levantaron en armas. -
63 peninsulares jefes de familia fundaron la cuarta y definitiva ciudad de Guadalajara cerca del río San Juan de Dios, parte trasera del Teatro Degollado.