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La Guerra del Miztón o Mixtón fue una serie de enfrentamientos bélicos entre varias tribus indígenas —denominadas de forma genérica chichimecas— pertenecientes a la audiencia de Nueva Galicia, al poniente de la Nueva España, que se sublevaron contra el ejército español a mediados del siglo XVI.
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El 08 de Noviembre de 1539, el Rey concedió a esta villa el título de ciudad, su escudo de armas y la autorización para asentarse mas al sur del río Santiago ya que aquellas tierras pertenecían a la jurisdicción de la Nueva España, sin embargo la confirmación documentada llegó hasta el 10 de Agosto de 1542 cuando la ciudad ya se encontraba en su asiento definitivo.
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En recuerdo de la ciudad de Santiago de Compostela de España y en cumplimiento de una real cédula dada en Ocaña el 25 de enero de 1531 por la reina de España doña Juana de Castilla, en enero de 1532 Nuño de Guzmán funda en Tepic la nueva ciudad de Santiago de Compostela como la capital de la Nueva Galicia.
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Con gran número de esclavos, tropa y cañones, el 21 de diciembre de 1529 emprendió una expedición para conquistar los reinos de la región occidental de Nueva España, proponiéndose llegar por la costa hasta el paralelo 40 y de allí bajar a su gobernación panuqueña, y aumentar los dominios de su rey y señor
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Desde 1528, Nuño de Guzmán recibió instrucciones del rey de iniciar un juicio de infidencia contra Cortés. En 1529 se inició el juicio de residencia contra Cortés debido a presiones de la audiencia, el motivo: la muerte de su esposa Catalina Xuárez Marcaida, ya que se lo acusaba de haberla asesinado.
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Hacia 1524, Alonso de Ávalos llegó al sur de Jalisco y se quedó con la encomienda más tarde conocida como Provincia de Ávalos.
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Al morir Moctezuma sube al poder Cuitláhuac pero poco puede hacer por su imperio ya que muere pronto a causa de la viruela y lo sucede en el trono el joven Cuauhtémoc . El 13 de agosto de 1521 Cuauhtémoc fue capturado, lo que significó la definitiva caída de Tenochtitlán en manos de los españoles.
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