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El 8 de noviembre de 1519 ocurrió el encuentro con Cortés y, menos de medio año después, Moctezuma apresado por él y con grilletes en los pies se vió humillado y despreciado por su pueblo. Al morir Moctezuma, Cuitláhuac subió al poder, pero falleció al poco tiempo a causa de la viruela, por lo que fue reemplazado por Cuauhtémoc. Sin embargo, el 13 de agosto de 1521 fue capturado lo cual significó la caída definitiva de Tenochtitlán en manos de los españoles.
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Las tierras salitrosas de Sayula fueron muy codiciadas desde tiempos remotos. El señor de los purépechas Tzintzincha, mejor conocido como Caltzontzin, quiso de una vez por todas apoderarse de las tierras e invadió con un ejército el territorio. Tiempo después de su victoria, llega Don Alonso de Avalos al cual lo recibieron en paz. Una Real Cédula del 22 de diciembre de 1522 dice que Don Alonso fundó la ciudad de "Sayula como capital de la Provincia de Avalos".
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Nuño consiguió permisos de la Audiencia para explorar y conquistar las regiones aún no colonizadas por Hernán Cortés. Con gran número de esclavos, tropa y cañones, el 21 de diciembre de 1529 emprendió una expedición para conquistar los reinos de la región occidental de Nueva España, proponiéndose llegar por la costa hasta el paralelo 40 y de allí bajar a su gobernación panuqueña, y aumentar los dominios de su rey.
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En recuerdo de la ciudad de Santiago de Compostela de España y en cumplimiento de una real cédula dada en Ocaña el 25 de enero de 1531 por la reina de España doña Juana de Castilla, en enero de 1532 Nuño de Guzmán funda en Tepic la nueva ciudad de Santiago de Compostela como la capital de la Nueva Galicia.
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En recuerdo de la ciudad de Santiago de Compostela de España y en cumplimiento de una real cédula dada en Ocaña el 25 de enero de 1531 por la reina de España doña Juana de Castilla, en enero de 1532 Nuño de Guzmán funda en Tepic la nueva ciudad de Santiago de Compostela como la capital de la Nueva Galicia. Enfrentó tres juicios, los cuales lo llevaron a la cárcel, fallece en 1544 en el Castillo de Torrejón
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Fue la rebelión más grande que enfrentaron los conquistadores durante la época colonial. Apenas unos años después de la caída de Tenochtitlan, el ejército del virrey Antonio de Mendoza aplastó el alzamiento de los pueblos chichimecas contra el despojo y el abuso de los invasores en lo que hoy es el occidente de México, e hizo escarmentar a los rebeldes.
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En 1532 fundó Guadalajara en lo que hoy es Nochistlán, Zacatecas.Un año después de Nochistlán, Guadalajara fue movida a la zona de Tonalá, donde permanecería durante aproximadamente 2 años. En 1535 Guadalajara cambio de domicilio a Tlacotán, lo que hoy es Ixtlahuacán del Río. Finalmente, el 14 de febrero de 1542, 63 peninsulares jefes de familia fundaron la cuarta y definitiva ciudad de Guadalajara cerca del río San Juan de Dios, parte trasera del Teatro Degollado.
