-
Στις όχθες του Γρανικού ποταμού οι Πέρσες αντιμετώπισαν για πρώτη φορά τον στρατό του Αλέξανδρου (22 Μαΐου 334 π.Χ.). Ο Αλέξανδρος μάλιστα που οδηγούσε ο ίδιος τον στρατό του κινδύνευσε σοβαρά να σκοτωθεί. Οι Πέρσες, τελικά, δεν μπόρεσαν ν’ αναχαιτίσουν την ορμή των Μακεδόνων, και υποχώρησαν άτακτα. -
Την άνοιξη του 334 π.Χ, ο Αλέξανδρος ξεκίνησε την εκστρατεία με 32.000 πεζούς και 5.000 ιππείς, αφού άφησε τοποτηρητή της Μακεδονίας τον στρατηγό Αντίπατρο. Προχώρησε από τη Θράκη κι έφθασε στον Ελλήσποντο. Εκεί τον περίμενε ο στόλος του, που τον αποτελούσαν 160 πολεμικά και πολλά μεταγωγικά πλοία. Πέρασε στην Τροία, όπου επισκέφθηκε τον τάφο του Αχιλλέα, προσευχήθηκε κι έκανε θυσίες. -
Στην Κιλικία συνάντησε για δεύτερη φορά τον περσικό στρατό από 500.000 μαχητές κι έδωσε μάχη κοντά στην πόλη Ισσό (12 Νοεμβρίου 333 π.Χ.). Οι Πέρσες υπέστησαν βαριά ήττα και διαλύθηκαν. Ο βασιλιάς Δαρείος κινδύνευσε και γλίτωσε μόνο με τη φυγή του. Στην Ισσό ο Αλέξανδρος κυρίευσε πλούσια λάφυρα και συνέλαβε την οικογένεια του Δαρείου, αλλά της φέρθηκε μεγαλόψυχα. -
Ο Αλέξανδρος, αντί να κινηθεί ανατολικά προχώρησε νότια, για να αποκτήσει τον έλεγχο όλων των παραλίων της Μεσογείου και να εξουδετερώσει κάθε απειλή του περσικού στόλου. Κατέλαβε, κατά σειρά, τη Φοινίκη, την Παλαιστίνη και την Αίγυπτο. -
Στις ακτές της Αιγύπτου, κοντά στις εκβολές του Νείλου και σε θέση κατάλληλη για την ανάπτυξη του εμπορίου, χάραξε τα τείχη και τους δρόμους μιας νέας πόλης της Αλεξάνδρειας. -
Επιστρέφοντας από την Αίγυπτο στην Ασία με 40.000 πεζικό και 7.000 ιππείς συνάντησε στα Γαυγάμηλα, πέρα από τον Τίγρη ποταμό, νέο πολυάριθμο περσικό στρατό και τον νίκησε (1 Οκτωβρίου 331 π.Χ). Ο Δαρείος τράπηκε σε φυγή και πάλι, αλλά αργότερα δολοφονήθηκε από τον σατράπη της Βακτριανής Βήσσο. -
Ο περσικός στρατός καταστράφηκε, οι σπουδαιότερες πόλεις της Περσίας ,η Βαβυλώνα, τα Σούσα με τους βασιλικούς θησαυρούς των Περσών και η Περσέπολη, όπου βρισκόταν το ανάκτορο του Δαρείου, παραδόθηκαν στον Αλέξανδρο και ολόκληρη η Περσία κατακτήθηκε. Ο Αλέξανδρος στέφθηκε βασιλιάς της Περσίας. -
Ο Αλέξανδρος, όμως, δεν σταμάτησε στην Περσία. Προχώρησε προς τα ανατολικά , εισέβαλε στη Σογδιανή και στη Βακτριανή για να υποτάξει τις φυλές που κατοικούσαν εκεί και ν' απαλλάξει έτσι το μεγάλο του βασίλειο από μελλοντικό κίνδυνο. -
Το 327 π.Χ. ο Αλέξανδρος μπήκε στις Ινδίες, όπου σημείωσε αλλεπάλληλες νίκες. -
Την άνοιξη του 326 π.Χ. ο Αλέξανδρος διέβη τον Ινδό ποταμό . Τότε ο ισχυρός βασιλιάς της Ινδίας Πώρος συγκέντρωσε πολυάριθμο στρατό, ιππικό και 200 ελέφαντες στις όχθες του Υδάσπη ποταμού προκειμένου να εμποδίσει τη διάβασή του από τον Αλέξανδρο. Ο μεγαλοφυής Μακεδόνας όμως πέρασε τον ποταμό (Ιούλιος του 326 π.Χ.) και συνέλαβε τον βασιλιά Πώρο πετυχαίνοντας ένδοξη νίκη. -
Οι στρατιώτες του, όμως, κουράστηκαν και αρνήθηκαν να προχωρήσουν. Αναγκάσθηκε τότε να ανακόψει την επική πορεία του προς την Ανατολή. Ένα μέρος του στρατού το έστειλε με πλοία στην Περσία, με επικεφαλής τον ναύαρχο Νέαρχο. Ο ίδιος με τον υπόλοιπο στρατό διέσχισε την έρημο Γεδρωσία , όπου έχασε τους περισσότερους άνδρες του. -
Οι πολλές διοικητικές φροντίδες, οι κόποι και τελευταία η στενοχώρια για τον θάνατο του πιο στενού του φίλου, Ηφαιστίωνα, κλόνισαν την υγεία του. Ο Αλέξανδρος μετά από ολιγοήμερη ασθένεια στις 10 ή 11 Ιουνίου του 323 π.Χ. άφησε την τελευταία του πνοή στη Βαβυλώνα, σε ηλικία μόλις 33 ετών.