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En la zona donde hoy se encuentra la ciudad fue donde desembarcó el 3 de mayo de 1494 Alonso Fernández de Lugo para empezar la conquista de la isla, plantando una cruz que nombra la ciudad. Tras la derrota y retirada de los conquistadores en la primera batalla de Acentejo,los conquistadores volvieron en 1495 con un ejército mejor armado y entrenado.La conquista terminó en 1496,y Santa Cruz e convierte en un modesto caserío de pescadores, dependiente de La Laguna,por entonces capital de la isla.
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Esta es la principal iglesia matriz de la ciudad, también es llamada "Catedral de Santa Cruz" aunque no es una catedral. Fue edificada sobre la primera ermita que fue construida por los conquistadores españoles poco después de desembarcar en Tenerife. En 1499, se inician las obras para construir la iglesia dedicada a la Santa Cruz.Con el paso de los años y la reconstrucción del siglo XVII se fue ampliando pero quedó con planta de cruz latina, cinco naves, capillas laterales y crucero con cúpula.
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Alrededor del año 1582, Santa Cruz de Tenerife contaba con unos 750 habitantes, aunque ese mismo año hubo una gran epidemia de peste que redujo la población a solamente unos 250 habitantes.
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El 25 de julio, día de Santiago, tuvo lugar uno de los más importantes y destacados acontecimientos militares de la historia de la ciudad: tropas y ciudadanos de Santa Cruz se defendieron, bajo el mando del general Antonio Gutiérrez de Otero, del ataque naval inglés liderado por Horatio Nelson. Ese día Nelson perdió un brazo por un cañonazo del cañón Tigre, y ordenó la retirada a la Armada británica.
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El 28 de agosto de 1803, el rey Carlos IV firmó en Aranjuez la Real Cédula por la que se le otorgaba a Santa Cruz el privilegio de Villa Exenta, los títulos de Muy Noble e Invicta, Muy Leal, a la vez que le concedía el Escudo de Armas, cuyo diseño se le había enviado, aunque cambiando la corona Ducal por la Real. Además, le daba el derecho de establecer su propio ayuntamiento.
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En 1833 se creó un estado centralizado dividido en 49 provincias. La provincia de Canarias tenía su única capital en Santa Cruz de Tenerife.
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En 1859 obtiene el título de «Ciudad» mediante Real Orden de 10 de octubre, y en 1894 se le otorga el título de «muy benéfica» mediante el Real Decreto de 23 de abril, por el comportamiento de sus habitantes ante la epidemia de cólera del año 1893.
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El parque municipal García Sanabria, construido en 1926, está situado entre las calles Numancia, Méndez Núñez, Dr. José Naveiras y Rambla de Santa Cruz, lo construyeron para dar a la ciudad de una zona ajardinada amplia, con fuentes y grupos arquitectónicos. Es el mayor parque urbano de las islas Canarias, y tiene una extensión de 67.230 m². En 2016, fue declarado Bien de interés cultural de Canarias, y su vegetación está formada por plantas exóticas muy variadas.
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En 1927, durante la dictadura de Miguel Primo de Rivera, se dividió el archipiélago canario en las dos provincias que tenemos hoy en día; creándose así la Provincia de Santa Cruz de Tenerife y la Provincia de Las Palmas. Se resolvía de esta manera la rivalidad entre las dos principales ciudades del archipiélago. La ciudad de Santa Cruz se convirtió en la capital de la provincia con dicho nombre.
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Este fenómeno fue la caída frecuente de lluvias torrenciales acompañadas de aparato eléctrico. Afectó al área metropolitana de Santa Cruz y la zona de San Andrés. Las lluvias causaron 8 muertos, 12 desaparecidos y docenas de heridos, además de costosos daños materiales, como la falta de luz y la destrucción de 400 viviendas. En 2010 tuvo lugar otra gran riada causando un apagón eléctrico que afectó a toda la isla, pero sin víctimas mortales.
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