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En la capital del Imperio Azteca, se dio lugar a muchas batallas entre los mexicas y los españoles. El episodio final tuvo lugar en Tenochtitlan, batalla que marcó la caída del Imperio Azteca lo que sería el México mestizo de hoy y que marca el final de la primera etapa de la unión del mundo europeo y el mesoamericano, siendo la victoria de los aliados parte de la colonización española de América.
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Se fundó Sayula como capital de la Provincia de Avalos, en honor del conquistador español Alonso de Avalos. En 1521 Alonso de Avalos llegó a esta zona por el rumbo de Mazamitla. Los señoríos de la región, esperando sacudirse el yugo colimote, lo recibieron en paz; una Real Cédula del 22 de diciembre de 1522 dice que Don Alonso de Avalos fundó la ciudad de Sayula como capital de la Provincia de Avalos.
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Siendo presidente de la Audiencia Real de la Nueva España, inició sus primeras exploraciones por Tonalá, Jalisco y Sinaloa, de estas regiones ya se tenía conocimiento gracias a la información proporcionada por los indígenas. Hay que señalar que estas expediciones son de carácter privado, es decir, no fueron mandadas por la Corona, sino que fueron por iniciativa propia de Guzmán.
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Al frente de trescientos españoles, de siete a ocho mil indios y con doce piezas de artillería, el “muy magnífico señor” Nuño Beltrán de Guzmán, partió de la Ciudad de México, y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco.
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En 1530 Nuño Beltrán de Guzmán acompañado por 500 soldados españoles y 15 mil mexicas, entró por La Barca rumbo a Tonallan, desde Michoacán hasta Zacatecas, fundando un asentamiento que le sirviera como fuerte. Así en1532 fundó Guadalajara en lo que hoy es Nochistlán, Zacatecas, nombrado así en honor a la ciudad española del mismo nombre, misma de la que Nuño de Guzmán era originario.
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Los caxcanes y zacatecos impidieron la consolidación del asentamiento de Guadalajara en
Nochistlán por lo que un año después de Nochistlán, Guadalajara fue movida a la zona de Tonalá, donde permanecería durante aproximadamente 2 años. -
En 1535 Guadalajara cambio de domicilio a Tlacotán, lo que hoy es Ixtlahuacán del Río, aquí la ciudad era constantemente atacada por los indígenas. Después de un ataque muy fuerte, en el que murió Pedro de Alvarado, uno de los conquistadores de Tenochtitlán, la Perla Tapatía volvió a cambiar de asentamiento.
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Durante el gobierno del primer virrey de Nueva España Antonio de Mendoza se inició el proceso contra él. La Corona española resolvió enjuiciarlo y envió al licenciado Diego Pérez de la Torre para investigarlo, quien lo encontró gravemente responsable, le quitó el gobierno de la provincia y lo remitió preso con grilletes a España, donde murió encarcelado en el Castillo de Torrejón de Velasco en marzo de 1558.
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La Guerra del Miztón o Mixtón fue una serie de enfrentamientos bélicos entre varias tribus indígenas pertenecientes a la audiencia de Nueva Galicia, al poniente de la Nueva España, que se sublevaron contra el ejército español a mediados del siglo XVI. Unidos rehusaron el sometimiento y se levantaron en armas.
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En la cultura castreña,tras la llegada de los romanos y el encuentro del supuesto enterramiento del Apóstol Santiago, el rey asturiano Alfonso II mandó construir una iglesia dedicada precisamente al apóstol Santiago. Alrededor de ella nace la villa y la ciudad se conformó en torno al centro de poder representado por el arzobispo de Santiago y su representación física, la catedral.
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El 14 de febrero de 1542, la ciudad de Guadalajara fue fundada por cuarta y última vez en el Valle de Atemajac, sobre el margen del río San Juan de Dios. Los primeros habitantes de Guadalajara fueron españoles peninsulares e indígenas,
