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Antes de la llegada de los españoles los principales grupos indígenas de Jalisco, fueron los coanos, cocas, cazcanes y texcueces, señores de Tonallan (hoy Tonalá), el reino más importante de la región.
La conquista de Jalisco empezó por el sur del estado. -
La Guerra del Miztón o Mixtón fue una serie de enfrentamientos bélicos entre varias tribus indígenas —denominadas de forma genérica chichimecas— pertenecientes a la audiencia de Nueva Galicia, al poniente de la Nueva España, que se sublevaron contra el ejército español a mediados del siglo XVI.
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A la llegada de Nuño de Guzmán a Pánuco —actual estado de Veracruz— el 24 de mayo de 1527 la única villa española que existía era «Santiesteban del Puerto», se encontraba a 357 km. de la ciudad de México. Inmediatamente a su llegada, Guzmán comenzó a implementar una serie de medidas de reorganización, esto con el fin de limitar las medidas y el poder de Hernán Cortés.
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En 1521 Alonso de Avalos llegó a esta zona por el rumbo de Mazamitla. Los señoríos de la región, esperando sacudirse el yugo colimote, lo recibieron en paz; una Real Cédula del 22 de diciembre de 1522 dice que Don Alonso de Avalos fundó la ciudad de "€œSayula como capital de la Provincia de Avalos"
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Nuño de Guzmán consiguió permiso para explorar las tierras occidentales del actual México, aún sin explorar, y montó una expedición con unos 300 españoles, algo más de 6 mil indios auxiliares y cañones, que partió el 21 de diciembre del año 1529.
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El episodio final tuvo lugar en Tenochtitlan, batalla que marcó la caída del Imperio Azteca lo que sería el México mestizo de hoy y que marca el final de la primera etapa de la unión del mundo europeo y el mesoamericano, siendo la victoria de los aliados parte de la colonización española de América.
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Nuño de Guzmán recibió instrucciones del rey de iniciar un juicio de infidencia contra Cortés. En 1529 se inició el juicio de residencia contra Cortés debido a presiones de la audiencia, el motivo: la muerte de su esposa Catalina Xuárez Marcaida, ya que se lo acusaba de haberla asesinado.
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En recuerdo de la ciudad de Santiago de Compostela de España y en cumplimiento de una real cédula dada en Ocaña el 25 de enero de 1531 por la reina de España doña Juana de Castilla, en enero de 1532 Nuño de Guzmán funda en Tepic la nueva ciudad de Santiago de Compostela como la capital de la Nueva Galicia.