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Los mexicas huyeron de la ciudad, ya que las fuerzas españolas continuaron los ataques incluso después de la rendición, masacrando a miles de habitantes y saqueando la ciudad. asesinaron y sacrificaron ritualmente a 15.000 prisioneros mexicas sólo en aquel día
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Hacia 1524, Alonso de Ávalos llegó al sur de Jalisco y se quedó con la encomienda más tarde conocida como Provincia de Ávalos. Pero la conquista y la colonización definitivas de estas tierras fueron emprendidas en diciembre de 1529 por el licenciado Nuño Beltrán de Guzmán
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A la llegada de Nuño de Guzmán a Pánuco —actual estado de Veracruz— el 24 de mayo de 1527 la única villa española que existía era «Santiesteban del Puerto», se encontraba a 357 km. de la ciudad de México. Inmediatamente a su llegada, Guzmán comenzó a implementar una serie de medidas de reorganización, esto con el fin de limitar las medidas y el poder de Hernán Cortés.
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Nuño de Guzmán consiguió permiso para explorar las tierras occidentales del actual México, aún sin explorar, y montó una expedición con unos 300 españoles, algo más de 6 mil indios auxiliares y cañones, que partió el 21 de diciembre del año 1529.
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Hernán Cortés pidió a Nuño de Guzmán la exploración y la conquista del Occidente de Nueva España. El interés era dominar las tierras de los grupos Caxcanes, que estaban del otro lado de la Barranca de Huentitán. Nuño de Guzmán derrotó a los caciques de la región y, como no existían grupos indígenas poderosos en esa región, decidió ponerle a las tierras conquistadas Guadalajara
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La Guerra del Mixtón fue una serie de enfrentamientos bélicos entre varias tribus indígenas —denominadas de forma genérica chichimecas— pertenecientes a la audiencia de Nueva Galicia, al poniente de la Nueva España, que se sublevaron contra el ejército español a mediados del siglo XVI. Durante esa época, varios pueblos indígenas ya habían sido conquistados previamente por los españoles, pero unidos rehusaron el sometimiento y se levantaron en armas.
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El 25 de julio de 1540, día del apóstol Santiago, se cambió la ciudad de "Santiago de Galicia de Compostela" desde Tepic, a su ubicación actual, durante la época colonial la población fue conocida como Compostela de Indias y fue la segunda capital de la provincia de la Nueva Galicia.
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La Corona española resolvió enjuiciarlo y envió al licenciado Diego Pérez de la Torre para investigarlo, quien lo encontró gravemente responsable, le quitó el gobierno de la provincia y lo remitió preso con grilletes a España, donde murió encarcelado en el Castillo de Torrejón de Velasco en marzo de 1558.
Entre los cargos de los que se acusaron a Nuño de Guzmán, se encuentra el cobro de tributos en Huejotzingo en 1531, . El cobro de estos tributos se hizo con violencia.