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La caída de Tenochtitlan en 1521 fue por venganza de los pueblos que eran oprimidos por los mexicas, debido a esto los mexicas se rindieron y Hernán Cortés conquista Tenochtitlan.
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En 1521 Alonso de Ávalos conquista la región, dándole el nombre de Provincia de Ávalos.
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El 24 de mayo de 1527, la conquista de la Nueva Galicia abrió el camino a las exploraciones posteriores del noroeste de México. Nuño de Guzmán exploró y conquistó en siete años casi la tercera parte de México.
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El 21 de diciembre del año 1529, Nuño de Guzmán consiguió permiso para explorar las tierras occidentales del actual México, aún sin explorar, y montó una expedición con unos 300 españoles, algo más de 6 mil indios auxiliares y cañones.
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En 1532 fundó Guadalajara en lo que hoy es Nochistlán, Zacatecas, un año después de Nochistlán, Guadalajara fue movida a la zona de Tonalá, donde permanecería durante aproximadamente 2 años, en 1535 Guadalajara cambio de domicilio a Tlacotán, lo que hoy es Ixtlahuacán del Río. finalmente, el 14 de febrero de 1542, 63 peninsulares jefes de familia fundaron la cuarta y definitiva ciudad de Guadalajara.
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El 25 de enero de 1532 en cumplimiento de una real cédula dada por la reina de España doña Juana de Castilla, en enero de 1532 Nuño de Guzmán funda en Tepic la nueva ciudad de Santiago de Compostela como la capital de la Nueva Galicia, en recuerdo de la ciudad de Santiago de Compostela de España.
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En 1536, se comisionó, desde Toledo, al licenciado Diego Pérez de la Torre para formar juicio a Nuño Beltrán de Guzmán. En dicho juicio se le pedían cuentas de las responsabilidades de sus cargos.
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Fue una serie de enfrentamientos bélicos entre varias tribus indígenas, pertenecientes a la audiencia de Nueva Galicia, al poniente de la Nueva España, que se sublevaron contra el ejército español.