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Los mexicas se rindieron el 13 de agosto de 1521, correspondiente al día "1 Coatl" del año "3 Calli" del mes Xocotlhuetzi. Supuestamente, Cortés demandó poco después el oro perdido durante La Noche Triste. Cuauhtémoc fue tomado como rehén y ejecutado varios años más tarde.
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Pero la conquista y la colonización definitivas de estas tierras fueron emprendidas en diciembre de 1529 por el licenciado Nuño Beltrán de Guzmána. Provincia de la costa del Golfo de México la que pretendía enlazar a otra provincia en el Océano Pacífico, totalmente independiente de la Nueva España—, y en abierta rivalidad con Hernán Cortés.
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En 1529 se inició el juicio de residencia contra Cortés debido a presiones de la audiencia, el motivo: la muerte de su esposa Catalina Xuárez Marcaida, ya que se lo acusaba de haberla asesinado.
Para el 8 de mayo de 1529 aparecen los cargos que resultan contra Hernando Cortés, estos son firmados por Nuño de Guzmán, presidente de la audiencia, y Diego Delgadillo, uno de los oidores -
Hacia 1524, Alonso de Ávalos llegó al sur de Jalisco y se quedó con la encomienda más tarde conocida como Provincia de Ávalos.
Pero la conquista y la colonización definitivas de estas tierras fueron emprendidas en diciembre de 1529 por el licenciado Nuño Beltrán de Guzmán -
Nuño Beltrán de Guzmán partió de la Ciudad de México, y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco.
El 24 de marzo de 1530 fue recibido pacíficamente por la hueytlatoani Itzcapilli Tzapotzinco.Fue atacado, empero, por los disidentes, y tras una dura batalla que fue ganada, a decir de los españoles con la ayuda del apóstol Santiago el Mayor, se posesionó de Tonalá y de las poblaciones aledañas. -
Había extendido los dominios hispánicos hasta el actual estado de Sinaloa, y por su iniciativa se fundaron las villas de San Miguel-Culiacán, Chiametla, Compostela, Purificación y Guadalajara, a las que sumó su gobernación del Pánuco, a todo lo cual denominó la Conquista del Espíritu Santo de la Mayor España.
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En ausencia del emperador Carlos I– expidió una real cédula en la cual le ordenó que cambiara el nombre de la Conquista de la Mayor España por el de Reino o Provincia de la Nueva Galicia, y que fundara una capital de sus conquistas con el nombre de Santiago Galicia de Compostela, lo cual ejecutó al recibir la cédula en enero de 1532.
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La Guerra del Miztón o Mixtón fue una serie de enfrentamientos bélicos entre varias tribus indígenas denominadas de forma genérica chichimecas pertenecientes a la audiencia de Nueva Galicia, al poniente de la Nueva España, que se sublevaron contra el ejército español a mediados de 1540. Durante esa época, varios pueblos indígenas ya habían sido conquistados previamente por los españoles.