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Establecidos en España desde la Antigüedad, los judíos habían constituido una minoría próspera e influyente en terrenos como la artesanía, la cultura y las finanzas.
Los pogromos antisemitas se intensificaron en la Baja Edad Media, en un proceso que concluyó con la expulsión de los judíos de todos los reinos españoles. -
El final de la Edad Media coincidió con el reinado de los Reyes Católicos, del que arranca la unidad política de la España moderna. Isabel I de Castilla y Fernando II de Aragón contrajeron matrimonio, legando a sus sucesores la herencia indivisa de ambas Coronas, a la que se unió el Reino de Navarra .
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Durante el reinado de los Reyes Católicos, se creó el Santo Oficio de la Inquisición, sistema eclesiástico de tribunales, cárceles y agentes para vigilar la sinceridad de las conversiones forzosas de judíos y moriscos. La Inquisición española se inspiraba en la institución medieval de la Inquisición romana, pero tenía un carácter más claramente político, al constituir un instrumento en manos de los reyes para el control de las conciencias
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Otra minoría religiosa y cultural importante eran los moriscos, musulmanes que habían permanecido en territorio español después de la reconquista cristiana. Los monarcas habían prometido respetar sus creencias y costumbres, pero no tardaron en buscar su cristianización más o menos forzosa. Ello deterioró las relaciones de la Monarquía con la población morisca, hasta provocar la Rebelión de las Alpujarras (Granada).
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Isabel y Fernando persiguieron insistentemente con su política matrimonial la unión con Portugal, pero sucesivos accidentes dinásticos los impidieron, facilitando en cambio el que las Coronas de Aragón y Castilla pasaran, a través de Juana I y Felipe, el Hermoso, a la Casa de Habsburgo. Carlos de Gante Carlos I de España y V de Alemania, heredó así, una Monarquía compuesta por las Coronas españolas de Castilla y Aragón,
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Felipe II haría frente a una nueva sublevación morisca entre 1568 y 1570, que se saldó de nuevo con la victoria real y la deportación de los granadinos hacia otras zonas de la península.