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Fernando era nombrado heredero a la muerte de su hermano. En 1468 recibió el trono de Sicilia y a la muerte de su padre en 1479, el de la corona de Aragón. Participó en las luchas a favor de su esposa Isabel y a partir de esta fecha se produjo la unión dinástica de Aragón y Castilla y el comienzo del reinado conjunto, siguiendo los acuerdos que se habían firmado en 1475 en la concordia de Segovia por los que ambos monarcas mantenían su igualdad en lo tocante a Justicia, moneda y expediciones
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Se inicia entonces la parte más dura del proceso, dado que se trataba de los territorios más poblados, mejor organizados y con más difícil orografía. La conquista de Gran Canaria se inicia en 1478 con la fundación del Real de Las Palmas junto al barranco de Guiniguada, y termina con la rendición de Ansite en 1483.
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La Inquisición española o Tribunal del Santo Oficio de la Inquisición fue una institución fundada en 1478 por los Reyes Católicos para mantener la ortodoxia católica en sus reinos.
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La conquista de Granada ratificó la victoria de Isabel y Fernando en el conflicto de sucesión y aseguró su posición frente a la nobleza, a la que consiguieron hacer participar de forma masiva en la guerra. La guerra de Granada fue clave para desarrollar el sistema fiscal y la capacidad militar castellana y significó un momento clave en la forja del estado castellano moderno.
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El descubrimiento de América en 1492 por Cristóbal Colón fue uno de los hechos más importantes de la historia europea y condicionó la evolución política, social y económica de los siglos siguientes. Es posible que durante la Edad Media llegasen algunas expediciones nórdicas a la costa de Norteamérica, pero, ya desde comienzos del siglo XV, portugueses y castellanos habían iniciado un intento de llegar a Oriente (las Indias) por otros caminos a través del Atlántico.
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En 1494, Maximiliano renunció a su regencia en los términos del Tratado de Senlis y Felipe, de 16 años, se hizo cargo de la regla de las tierras de Borgoña el mismo, aunque en la práctica la autoridad se deriva de un consejo de notables de Borgoña. El 20 de octubre de 1496, se casó con la Infanta Juana, hija del rey Fernando II de Aragón e Isabel I de Castilla.
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Estaba la corte en Medina del Campo, cuando se declaró la grave enfermedad, una hidropesía, dijo como testigo Pedro Mártir. Consciente del desenlace, mandó que las misas por su salud se tornaran por su alma, pidió la extremaunción y el Santísimo Sacramento. Habiendo otorgado testamento a 12 de octubre, falleció poco antes del mediodía del 26 de noviembre de 1504, en el Palacio Real.
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En este mismo año fallecía la reina Isabel y aunque dejaba como regente de la heredera al trono, Juana I, a su marido Fernando el Católico, la nobleza castellana no lo apoyó por lo que éste marchó a sus estados de Aragón. De este modo quedaba encargado del gobierno de Castilla Felipe de Austria, el Hermoso, esposo de la reina Juana I de Castilla,
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Cisneros y las Cortes pidieron a Fernando que regresara para gobernar Castilla como regente, pues así lo había deseado su difunta esposa si Juana estaba incapacitada. Fernando regresó y ocupó en 1507 su segunda regencia formando dúo con Cisneros y gobernando ambos hasta que Carlos I alcanzase la mayoría de edad.
Durante la regencia de Fernando el Católico y el Cardenal Cisneros se incorporó Navarra al reino de Castilla. -
En el año 1512 el rey de Aragon Fernando el Católico decidió la invasión definitiva del reino de Navarra, que efectuó a lo largo del verano con relativa celeridad aunque con distintas resistencias. Posteriormente se produjeron varios intentos de recuperar el reino por los reyes Juan III de Albret y Catalina de Foix.
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Fernando el Católico murió en 1516 en Madrigalejo (Cáceres) antes de que Carlos I llegara al trono español. Así quedó como único regente en Castilla Cisneros, que murió en el trayecto hacia Asturias para dar la bienvenida al nuevo rey, Carlos I de España. Paralelamente, en Aragón quedó como regente el arzobispo de Zaragoza Alonso de Aragón hasta la llegada de Carlos I de España.
