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Los mexicas se rindieron el 13 de agosto de 1521, correspondiente al día "Coatl" del año "Calli" del mes Xocotlhuetzi.Supuestamente, Cortés demandó poco después el oro perdido durante La Noche Triste. Cuauhtémoc fue tomado como rehén y ejecutado varios años más tarde.
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Atoyac fue un pequeño núcleo de población, siendo de mayor importancia el poblado de Cuyacapán. Perteneció a Zaulán y lo conquistó Alonso de Ávalos en 1521; a partir de entonces formó parte de la Provincia de Ávalos. Los señoríos de la región, esperando sacudirse el yugo colimote, lo recibieron en paz; una Real Cédula del 22 de diciembre de 1522 dice que Don Alonso de Ávalos fundó la ciudad de “Sayula como capital de la Provincia de Ávalos”.
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Siguió hasta Jalisco, que conquistó y destruyó. Luego fue a Tepic y continuo por las tierras costeras hacia el noroeste. En Atecomatlan tuvo que dar una batalla difícil, que ganó, no obstante. Le llegaron entonces noticias alarmantes; las acusaciones de Zumárraga habían sido tenidas en consideración; se había ordenado su juicio de residencia, y Hernán Cortés había vuelto de España.
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Con gran número de esclavos, tropa y cañones, el 21 de diciembre de 1529 emprendió una expedición para conquistar los reinos de la región occidental de Nueva España, proponiéndose llegar por la costa hasta el paralelo 40 y de allí bajar a su gobernación panuqueña, y aumentar los dominios de su rey y señor con el inmenso territorio sometido, desde los actuales estados de Jalisco, Nayarit y Sinaloa hasta las Huastecas.
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Nuño Beltrán de Guzmán partió de la Ciudad de México, y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco. Fue recibido pacíficamente por la hueytlatoani Itzcapilli Tzapotzinco. Fue atacado, empero, por los disidentes, y tras una dura batalla que fue ganada –a decir de los españoles– con la ayuda del apóstol Santiago el Mayor, se posesionó de Tonalá y de las poblaciones aledañas.
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La primera fundación de Guadalajara sucedió en 1532 en Nochistlán. La Villa de Guadalajara fue fundada por 42 vecinos, sin embargo, duró poco menos de un año en ese lugar, cuando se decidió trasladar la ciudad a un lugar donde hubiera más agua y mejores condiciones de vida.
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La Guerra del Miztón o Mixtón fue una serie de enfrentamientos bélicos entre varias tribus indígenas —denominadas de forma genérica chichimecas— pertenecientes a la audiencia de Nueva Galicia, al poniente de la Nueva España, que se sublevaron contra el ejército español a mediados del siglo XVI.
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El 25 de enero de 1531, desde Ocaña, la emperatriz Isabel –en ausencia del emperador Carlos I– expidió una real cédula en la cual le ordenó que cambiara el nombre de la Conquista de la Mayor España por el de Reino o Provincia de la Nueva Galicia, y que fundara una capital de sus conquistas con el nombre de Santiago Galicia de Compostela, lo cual ejecutó al recibir la cédula en enero de 1532.
