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El Mariscal Andrés de Santa Cruz promovió un ambicioso proyecto de reunir a estos dos territorios sobre la base de una confederación.
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En el Perú, se comenzó por dividir al Perú en dos Estados, se proclama la creacion de la República del Estado Sur-peruana el 17 de marzo de 1836
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Anuncio similar de la República Nor-peruana
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El ministro chileno Diego Portales decidió tomar la ofensiva y realizar una incursión sorpresa para impedir mayor interferencia del gobierno de la Confederación en los asuntos internos de Chile. Ordenó un allanamiento a la flota de la Confederación que estaba estacionado en el puerto del Callao, los chilenos lograron la captura de tres barcos confederados.
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El Mariscal Santa Cruz se convirtió en su protector supremo de cada uno de los estados del Perú y presidente de la República de Bolivia.
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El Congreso chileno envió a Mariano Egaña como plenipotenciario para negociar un tratado basado en varios puntos: el pago de las deudas pendientes contraidas por el Perú , la limitación de los ejércitos, acuerdos comerciales, indemnización a Chile por la expedición de Freire, y la disolución de la Confederación Perú-Boliviana.Santa Cruz estuvo de acuerdo con todo menos con la disolución de la confederacion
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la continua injerencia de la Santa Cruz en los asuntos internos de Argentina (conflictos limitrofes con la confederacion), trasladó a este país a también a declarar la guerra.
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el coronel José Antonio Vidaurre, Comandante del regimiento Maipo, capturo y encarcelado a Diego Portales mientras se encontraba pasando revista a las tropas en el cuartel del ejército en Quillota. Este asesinato fue percibido como una atentado orquestado por el mariscal Santa Cruz y de esa forma cambió el curso de la opinión pública acerca de la guerra. La guerra se convirtió en una causa santa y un mártir Diego Portales.
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La primera expedición militar chileno contra Santa Cruz y la Confederacion fue dirigida por Vicealmirante Manuel Blanco Encalada, quien fracasó y tuvo que someterse a la firma del Tratado de Paucarpata
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El gobierno chileno se organizó una segunda expedición, ayudado por tropas peruanas ( Agustin Gamarra, Ramon Castilla, etc)que se oponian al nuevo régimen, que derrotó a el Supremo Protector de la confederacion Perú-Boliviana en la Batalla de Yungay y obligó a la disolución de la Confederación peruano-boliviano.
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El General Agustín Gamarra, después de asumir la presidencia del Perú, declaró oficialmente la disolución de la Confederación y la fusión de las Republicas Surperuano y Norperuana en una sola para ser llamada de nuevo Perú, Separada de Bolivia.
