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Consideraba que las fuentes del conocimiento eran dos: la razón y la experiencia; no llegó poner en práctica el método experimental pero si exaltó la utilidad y el valor de la ciencia experimental. La ciencia moderna se desarrolló a partir de su tesis: "sólo a través de la matemática pueden construirse y adquirir certeza las otras ciencias".
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Para él la ciencia es únicamente aquello que se puede demostrar necesariamente, la voluntad es concebida como arbitrio de indiferencia. También separa la teología de la ciencia ya que la considera como una ciencia práctica y no tiene como fundamento principios naturalmente evidentes. Considera a la metafísica la ciencia más alta ya que parte de principios evidentísimos y tiene por objeto el ser.
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Todo lo que traspasa los límites de la experiencia humana no puede ser ni conocido ni demostrado por el hombre; las verdades teológicas quedan fuera de la especulación filosófica. Si el conocimiento humano se debe fundar sobre la experiencia, ésta tiene ante sí el mundo de la naturaleza, hacia el cual se orienta su interés. No hay otra realidad que la realidad individual existente en la naturaleza y no hay otro conocimiento verdadero que la experiencia de esa realidad.
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En su escuela-pensión la Giocosa se procuraba una igualdad en el tratamiento, la educación era enciclopédica en el sentido clásico de una cultura general propia para formar integralmente la personalidad. Encaminaba a algunos de sus discípulos al estudio de la medicina o del derecho en las universidades públicas; evitaba dar a su enseñanza un giro profesional.
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Su escuela-pensión se caracterizaba por la unión de una cordial atmósfera de familiaridad y colaboración y un claro orden de materias estudiadas con un método preciso; dividía en tres su curso: elemental, gramatical (compuesto por una parte metódica y otra histórica) y retórico (sustituía los cursos universitarios), su escuela era esencialmente un ejercicio sistemático de lectura inteligente y graduada de los clásicos latinos y griegos.
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Puso las bases de la moderna ciencia natural, que tiene como fundamento la experiencia sensible y procede por hipótesis elaboradas matemáticamente; la experiencia y el cálculo matemático revelan la necesidad de las operaciones naturales.
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Su propósito fundamental era demostrar que el mundo tiene un orden racional necesario, en De immortalitate animae se propone encajar en el orden natural del mundo incluso la actividad espiritual del ser humano; el alma humana no puede existir ni actuar sin el cuerpo, sólo la inteligencia angélica puede prescindir del cuerpo como sujeto o como objeto.
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En De hominis dignitate trata la superioridad del hombre sobre el resto de las creaturas; el hombre al ser creado al último no tiene un puesto determinado ni un aspecto propio por lo que debe elegir por sí mismo y asumir el puesto, aspecto y la prerrogativa que desea. El hombre no puede depender de los cuerpos celestes inferiores a él, es por eso que rechaza la astrología adivinatoria pero acepta la astrología matemática que determina las leyes matemáticas del universo.
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Como pedagogo su influencia fue extrema y benéfica en virtud de la humanidad, el equilibrio y la viva conciencia de la necesidad de respetar la progresiva maduración de la personalidad infantil. En De pueris statim ac liberalitar instituendis recoge con renovado vigor gran parte de los argumentos de la pedagogía humanística italiana en favor de la educación literaria, que debe empezar tempranamente.
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En El príncipe nos presenta un modelo de hombre que debe ser formado en valores, resaltando lo humano, la bondad y la solidaridad, siempre teniendo en cuenta que los hombres no son ni buenos ni malos, pero pueden ser lo uno o lo otro. Se niega a creer que las cosas del mundo estén gobernados por la fortuna o por Dios; el hombre no se abandona si se compromete activamente en la historia y saca del pasado lecciones para el porvenir.
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En su obra más reconocida Utopía, propone una formación de los individuos para una vida en comunidad en donde no exista la propiedad privada, todos realizan trabajos duros y tienen las mismas oportunidades de cultivarse y gozar de la vida; existe una amplia tolerancia religiosa y sólo se proscribe a los ociosos. La paridad entre sexos es completa tanto en derechos como deberes, la unidad social fundamental es la familia y sin ellos quienes eligen a sus gobernantes.
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La virtud necesaria para desempeñar una función no es un don de la naturaleza, sino que se adquiere cultivando con prolongado ejercicio y persistente estudio "la semilla inclusa y sepulta en el alma", o sea las potencialidades positivas de la naturaleza humana.
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En Gargantúa y Pantagruel exhibe dos formas de educación, la primera es la formación por medio de la memorización en el que según Rabelais no es posible aprender, y en el segundo es mediante conversaciones con sabios y prédicas directas además de recomendar el conocimiento de la naturaleza y la ciencia astronómica en lugar de la astrología.
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Utiliza las lecturas clásicas como material para estudiar la naturaleza humana, completándolo con la observación directa; propone una educación que produzca "cabezas bien hechas" y no "cabezas bien llenas" y para ello dice que es necesario absorber experiencia y conocimientos por contacto directo, a través de la práctica. Formar la facultad de raciocinio, un espíritu ágil y crítico: he ahí la finalidad auténtica de la educación.