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Este matrimonio cambió la historia. Isabel era la hermana del rey de Castilla, Enrique IV, un hombre débil que no había sabido hacer frente a la poderosa aristocracia. Tenía una hija llamada Juana, pero se rumoreaba que su verdadero padre era el noble Beltrán de la Cueva y no Enrique, por lo que la niña fue apodada “la Beltraneja”.
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Los hermanos empezaron a pelear por un trono legítimo: Alfonso murió repentinamente y la princesa Isabel consiguió que su hermano la reconociera como heredera, en lugar de a su propia hija.
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Fernando supo ceder a algunas exigencias de su esposa para que ambos pudieran formar un gobierno conjunto, Lo mismo pasó con Isabel, que sabía lo necesario que era para Castilla contar con la alianza del reino vecino.
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Enrique IV trató, en abril de 1469, de casar a su hermana Isabel con Alfonso V de Portugal, bajo convenio de que, si Isabel no aceptaba el matrimonio, entonces Alfonso habría de casarse con Juana. Pero el acuerdo no fructificó, y en 1747, las dos princesas, Juana e Isabel, se enfrentaron en una guerra, cada cual apoyada por su bando.
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Fernando I era coronado rey de Aragón. Culminaba la unión dinástica entre los dos reinos más poderosos de la península. Los nuevos reyes se aprestaron a conseguir la unión peninsular bajo su corona.
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Fue en el año 1478 cuando los Reyes Católicos fundaron el Tribunal del Santo Oficio de la Inquisición, tanto en Castilla como en Aragón, con el fin de mantener el dogma católico en todo su territorio y unificarlos socialmente.
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En torno a Granada subsistió el reino de los nazaríes, que pagaba tributo a los reyes de Castilla.
Los primeros en reanudar las hostilidades fueron los musulmanes, que a finales de 1481, ocupan por sorpresa la ciudad fronteriza de Zahara; la nobleza andaluza reacciona y, en febrero de 1482, se apodera de Alhama. -
El establecimiento de la Inquisición fue muy polémico en la Corona de Aragón, sobre todo en el Principado de Cataluña y en el Reino de Aragón.
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En previsión de posibles agresiones por parte de la población cristiana, los Reyes Católicos facilitaron a este grupo de españoles expulsados de su tierra un documento de seguridad donde se reclamaba respeto hacia ellos a las autoridades y al pueblo. Una medida que no evitó la trágica estampa de miles de hombres, mujeres y niños cargando con sus escasas pertenencias por los maltrechos caminos del periodo.
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Cuando Isabel murió, los obstáculos del reinado y su insistencia por desplazarse siempre montada a caballo por los lugares del reino habían afectado gravemente su salud, a niveles físicos y psicológicos, sobre todo porque en esas fechas dos de sus hijos murieron y un nieto también falleció. Según los síntomas descritos por las fuentes de la época, la castellana falleció de una hidropesía (retención de líquido en los tejidos), y creen que pudo ser por un cáncer de útero.
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Alfonso V conquistó Nápoles, que había sido un dominio de la dinastía Angevina desde el año 1266. Desde el siglo XV, Nápoles estuvo en poder de Aragón, de Francia (durante un breve periodo), de España y también de Austria. Finalmente fue independiente desde 1734 hasta 1860.
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La reina Juana quedó embarazada y no pudo dejar Flandes, mientras que el rey Católico estaba ultimando su compromiso matrimonial con Germana de Foix, sobrina de Luis XII de Francia, y los nobles no estaban contentos con esta situación.
Intentando frenar el curso de los acontecimientos, el Habsburgo aceptó firmar con Fernando de Aragón la Concordia de Salamanca. Por ella se reconocía a Juana y Felipe como reyes propietarios de Castilla y a Fernando como gobernador perpetuo del reino. -
Se decía que Fernando el católico (padre de Juana) había envenenado a Felipe, pues era el único beneficiario de su muerte, recuperando más tarde el trono. Este hecho solo empeoró el estado mental de Juana, tras morir parte de su familia, y su más grande amor, Felipe el hermoso.
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La unión del reino de Navarra a Francia se hizo conservando siempre sus propias instituciones (así, cuando Luis XVI convocó los Estados Generales de Francia, Navarra no envió formalmente diputados a estos, sino al rey en persona). Sin embargo, su estatus diferenciado dentro de la Corona terminó en 1789, al ser abolido como reino. Por otra parte, la Navarra peninsular o Alta Navarra se convirtió en uno más de los reinos y territorios de la Corona de Castilla.
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Cisneros envía una carta secreta a Fernando (que se disponía a pasar un tiempo en su reino de Nápoles y a viajar por tierras italianas) once días después de la muerte de Felipe, informándole de la defunción. La nobleza castellana ve la necesidad de su presencia en Castilla. Fernando, al recibir la carta de Cisneros, piensa retrasar el regreso hasta el verano de 1507 permanece en Nápoles. Muere en un pueblo de Cáceres y es considerado el mejor rey en toda la historia de España.