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Tenochtitlan cayó a manos de un ejército de españoles que llegó al territorio americano en busca de riqueza. Los mexicas se rindieron el 13 de agosto de 1521, correspondiente al día "1 Coatl" del año "3 Calli" del mes Xocotlhuetzi. Supuestamente, Cortés demandó poco después el oro perdido durante La Noche Triste. Cuauhtémoc fue tomado como rehén y ejecutado varios años más tarde.
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Atoyac fue un pequeño núcleo de población, siendo de mayor importancia el poblado de Cuyacapán. Perteneció a Zaulán y lo conquistó Alonso de Ávalos en 1521; a partir de entonces formó parte de la Provincia de Ávalos.
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Al frente de trescientos españoles, Nuño Beltrán de Guzmán partió de la Ciudad de México, y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco.
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Nuño de Guzmán consiguió permiso para explorar las tierras occidentales del actual México, aún sin explorar. El objetivo de la expedición era encontrar una civilización parecida o superior en importancia a los Aztecas
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El 25 de enero de 1531 Nuño de Guzmán ordenó que se nombrara al territorio conquistado como "Santiago de Galicia de Compostela" como capital pero posteriormente decidió renombrarlo como "Santiago de Galicia de Compostela" y el 25 de julio de 1540, se cambió la ciudad desde Tepic, a su ubicación actual.
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Nuño Beltrán fundó Guadalajara en lo que hoy es Nochistlán, Zacatecas. El asentamiento fue nombrado así en honor a la ciudad española del mismo nombre, misma de la que Nuño de Guzmán era originario.
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La Guerra del Miztón o Mixtón fue una serie de enfrentamientos bélicos entre varias tribus indígenas —denominadas de forma genérica chichimecas— pertenecientes a la audiencia de Nueva Galicia, al poniente de la Nueva España, que se sublevaron contra el ejército español a mediados del siglo XVI. Durante esa época, varios pueblos indígenas ya habían sido conquistados previamente por los españoles, pero unidos rehusaron el sometimiento y se levantaron en armas.
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las actuaciones violentas contra los indios habían llamado la atención de la Corona española en general y del Virrey Mendoza en particular, quienes resuelven enjuiciarlo y envían a Nueva España al Licenciado Diego Pérez de la Torre, Juez de Residencia, el cual encuentra enseguida graves indicios de delito. Entonces, Pérez de la Torre decide quitarle a Nuño de Guzmán el Gobierno de la Provincia y enviarlo preso a España, donde es encarcelado en el Torrejón de Velasco.
