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Cuando Hernán Cortés y sus tropas llegaron al territorio de Nueva España, comenzaron a avanzar hacia Tenochtitlán. En su camino crearon una alianza muy importante con los tlaxcaltecas para derrotar a los mexicas. Una vez que llegaron a la gran ciudad, y después de una serie de eventos y 2 largos meses de guerra, los mexicas se terminaron rindiendo ante los castellanos, dando paso a la caída de Tenochtitlán.
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En 1524, Alfonso de Ávalos llegó al sur de Jalisco (en ese entonces territorio de Nueva Galicia) y se quedó con la encomienda más tarde conocida como Provincia de Ávalos. Ésta, junto con otra serie de provincias, constituían las conocidas Provincias Subalternas, que hoy conforman el estado de Jalisco.
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En diciembre de 1529, dada la curiosidad y las intenciones de la Corona Española por ganar cada vez más territorio y obtener recursos más valiosos, Nuño Beltrán comenzó a realizar expediciones en el territorio occidental de Nueva España, teniendo múltiples enfrentamientos con pueblos indígenas a su paso.
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En 1529, Nuño Beltrán y sus tropas llegaron a Tzintzuntzan, en donde decidieron instalarse y tomar ese lugar como base de operaciones. Una vez que conquistaron y colonizaron este territorio, así como de esclavizar y asesinar a algunos nativos, comenzaron a emprender sus expediciones desde este sitio.
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En 1532, la emperatriz Isabel, en ausencia del rey Carlos I, expidió una cédula en la que obligó a Nuño Beltrán a que cambiara el nombre de sus dominios, originalmente llamados la Conquista del Espíritu Santo de la Mayor España, y a que fundara una capital de conquistas llamada Santiago Galicia de Compostela.
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En 1532, Beltrán fundó Guadalajara en lo que hoy se conoce como Nochistlán, Zacatecas, dada la necesidad de un fuerte y de una base para él y sus tropas. Dicha base se movió a Tonalá dos años después. En 1535, este asentamiento se movió a Tlacotán (hoy Ixtlahuacán del Río). Finalmente, Guadalajara se estableció definitivamente en 1542 cerca del Río San Juan de Dios, donde se mantiene hasta día de hoy.
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En 1540, se dieron, a lo largo del territorio de Nueva Galicia, una gran cantidad de enfrentamientos entre tribus chichimecas contra españoles conquistadores. Dichos enfrentamientos estuvieron a cargo de Nuño Beltrán y fueron altamente sanguinarios, dejando muchas bajas tanto para la parte de España como para la parte nativa.
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En 1544, la Corona Española enjuició a Nuño Beltrán dadas las múltiples quejas que se hacían en su nombre por tratar muy violentamente a los pueblos indígenas. Después de que se demostrara ser el responsable de dichos actos, lo mandaron preso a España donde murió encarcelado en 1558.
