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La llegada de los españoles a suelo mexicano iniciada por Francisco Hernández de Córdoba, Juan de Grijalva y Hernán Cortés dio como resultado la toma de México-Tenochtitlán, capitañ del imperio mesoamericano más poderoso de ese momento.
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Cristobal de Olid se dirigió a Michoacán y logró someter el reino purépecha, prácticamente sin luchar. El emperador emperador michoacano, en un intento de evitar la destrucción de su reino, decidió colaborar con los conquistadores.
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Alonso de Ávalos llegó al sur de Jalisco y se quedó con la encomienda más tarde conocida como Provincia de Ávalos.
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Realizó una nueva expedición en el occidente del país. Tras reunir una importante fuerza compuesta de trescientos españoles y seis mil indígenas se dirigió a Michoacán, donde apresó, torturo y dio muerte al emperador purépecha para obtener una supuesta riqueza.
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Nuño de Guzmán quiso dar nacimiento a una población que llevara el nombre de su ciudad natal: Guadalajara, por lo que ordeno la fundación de una villa con este nombre en Nochistlán, en el actual estado de Zacatecas, pero pronto esta población fue acosada por indios belicosos
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El 25 de enero de 1531, desde Ocaña, la emperatriz Isabel expidió una real cédula en la cual le ordenó a Nuño de Guzmán que cambiara el nombre de la Conquista de la Mayor España por el Reino o Provincia de la nueva Galicia, y que fundara una capital de sus conquistas con el nombre de Santiago Galicia de Compostela, lo cual ejecutó al recibir la cédula en enero de 1532.
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Ante la amenaza de sucumbir a los indios belicosos se trasladó la población a Tonalá. Lo que causó el disgusto de Nuño de Guzmán, quien dio instrucciones a sus hombres para que regresaran a Nochistlán.
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Aún tras las instrucciones de Nuño de Guzmán, sus habitantes sólo traspasaron la barranca de Oblatos y se asentaron en Tlacotán, cerca de la barranca de Huentitán. En este lugar los españoles fueron asediados de tal manera que estuvieron a punto de sucumbir.
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Guzmán se caracterizó por su violencia contra los indígenas. Se quejaron tanto españoles como indios. En el gobierno del primer virrey de Nueva España Antonio de Mendoza, se inició el proceso contra él. La Corona española resolvió enjuiciarlo y envió al licenciado Diego Pérez de la Torre para investigarlo, quien lo encontró responsable, le quitó el gobierno de la provincia y lo remitió preso con grilletes a España, donde murió encarcelado en el Castillo de Torrejón de Velasco en marzo de 1558.
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Los abusos de lo españoles en el occidente causaron un levantamiento indígena dirigido por Tenamaxtli y Coaxicarí. Los españoles se alarmaron con este levantamiento, el gobernador Cristobal de Oñate salió al frente de un contingente, pero fue inútil. Une expedición de Miguel de Ibarra acabó en desastre. Se solicitó el apoyo del capitán Pedro de Alvarado; murió en batalla. El virrey Antonio de Mendoza acudió con un impresionante ejército y logró derrotar a los indígenas en el peñon del Mixtón.
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Ante la situación en Tlacotán los españoles decidieron establecerse finalmente en el valle de Atemajac en un lugar situado cerca del río San Juan de Dios, lugar donde se dispondrían de agua y tierras favorables para la agricultura y la cría de ganado. Guadalajara se convirtió desde entonces en la capital del Reino de la Nueva Galicia.
