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La fundación de la ciudad se data en el año 830. También se construye la primera iglesia de Santiago, un sencillo templo que acogía en su interior el mausoleo de época romana.
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El 13 de agosto de 1521 Cuauhtémoc fue capturado, lo que significó la definitiva caída de Tenochtitlán en manos de los españoles.
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En 1521 Alonso de Avalos llegó a esta zona por el rumbo de Mazamitla. una Real Cédula del 22 de diciembre de 1522 dice que Don Alonso de Avalos fundó la ciudad de "Sayula como capital de la Provincia de Avalos"
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Al frente de trescientos españoles, de siete a ocho mil indios y con doce piezas de artillería, el “muy magnífico señor” –título que le correspondía como presidente de la Real Audiencia– Nuño Beltrán de Guzmán partió de la Ciudad de México, y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco
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En 1529 la Corona española otorgó a Hernán Cortés el título de Capitán General de la Nueva España y regresó a México, por lo que Nuño de Guzmán decidió abandonar su cargo de Presidente de la Real Audiencia y organizó una expedición militar hacia el noroeste de México
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Entre los cargos de los que se acusaron a Nuño de Guzmán, se encuentra el cobro de tributos en Huejotzingo en 1531, siendo Huejotzingo propiedad de Cortés.
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La Guerra del Mixtón (1532-1541) fue la rebelión más grande que enfrentaron los conquistadores durante la época colonial. Apenas unos años después de la caída de Tenochtitlan
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Guadalajara en un principio estuvo en la Mesa del Cerro (a la orilla de Nochistlán en la provincia del Teúl), hoy conocida como San Juan. La fundó el 5 de enero de 1532, Juan Cristóbal de Oñate quien al efecto había sido comisionado por Nuño de Guzmán.
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El 19 de mayo de 1533, proyectaron mudarla de lugar en donde hubiera más agua, mejores medios de comunicación y menos Tolvanera. Deciden fundar la villa en Tonalá donde permanecieron durante dos años.
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La fundación en Tlacotlán ocurrió en 1535. Desafortunadamente, en esta última colonización, los españoles llevaban una mala vida debido a la carencia de alimentos en el área y la total falta de actividades económicas
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Finalmente los 63 peninsulares sobrevivientes hallaron un lugar seguro contra el ataque de los pobladores del lugar en el valle de Atemajac. El martes 14 de febrero de 1542 fundaron Guadalajara por cuarta y definitiva vez.
