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La conquista y la colonización definitivas de estas tierras fueron emprendidas en diciembre de 1529 por el licenciado Nuño Beltrán de Guzmán de la Noble Casa de los Guzmanes, familia de comendadores, egresado de la Universidad de Alcalá de Henares, presidente de la primera Real Audiencia de la Nueva España y gobernador de Pánuco
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El rey asturiano Alfonso II se trasladó desde Oviedo con toda su corte y reconoció la existencia del sepulcro del Apóstol Santiago, declarándolo en ese mismo momento Santo Patrón del reino y convirtiendo el lugar en el centro de un culto capaz de aglutinar la cristiandad de Occidente frente a la expansión musulmana. La fundación de la ciudad se data en el año 830.
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El rico universo de su cultura, sus templos y palacios, sus dioses, todos sus libros de pinturas, sus sacerdotes y sabios, la Toltecáyotl, herencia de Quetzalcóatl, en poco tiempo iban a desaparecer. Para Moctezuma y su pueblo entero, esos forasteros, tenido al principio por dioses, estaban causando la ruina de cuanto por siglos había florecido. Como se lee en otro texto, «los dioses de antiguo adorados parecían haber muerto». Había llegado el ocaso de los dioses.
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Los señoríos de la región, esperando sacudirse el yugo colimote, lo recibieron en paz; una Real Cédula del 22 de diciembre de 1522 dice que Don Alonso de Avalos fundó la ciudad de "Sayula como capital de la Provincia de Avalos". Pasó luego a ser dependencia de la Nueva Galicia, sujetándose a Compostela en 1549 y a Guadalajara en 1580.
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Salió de la ciudad de México con un ejército compuesto por 300 españoles y 10 000 mexicanos, otomíes, tlaxcaltecas y tarascos. Nuño iba en busca del reino de las amazonas que se suponía encontrarse en el noroeste, por la actual Sinaloa. Nuño amplió sus dominios y organizó una exploración a los estados actuales de Nayarit, Jalisco, Colima, Aguascalientes y parte de Sinaloa, Zacatecas y San Luis Potosí.
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El historiador José López Portillo y Weber refiere que de un lugar llamado Taxicoringa, ubicado al sur del actual estado de Durango, partió la señal que esperaban los inconformes para iniciar la rebelión. Los jefes indios comprometidos en la insurrección fueron equipados con haces de flechas atadas con correas de venado que les entregaron los emisarios. El levantamiento pronto se extendió de la sierra de Tepeque (Zac.) a Tlaltenango, Juchipila, Nochistlán y Teocaltiche.
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El interés era dominar las tierras de los grupos caxcanes, que estaban del otro lado de la Barranca de Huentitán. Nuño de Guzmán derrotó a los caciques de la región desde Michoacán hasta Zacatecas. Al poco tiempo decidieron mudarla a un lugar «en donde hubiera más agua, mejores vías de comunicación y menos tolvaneras», al considerar que la zona de Tonalá tenía esas características se mudaron ahí.
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Se caracterizó, entre otras cosas, por el empeño que puso en reformar el gobierno y la administración de la ciudad de México siguiendo la aplicación de la Ordenanza de Intendentes de 1786, uno de los instrumentos legales con que el régimen borbónico impulsó la reforma político administrativa de la Nueva España para restituir su poder y su control en la más preciada de sus colonias en América.