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Ocurrió el encuentro con Cortés y, menos de medio año después, Moctezuma apresado por él y con grilletes en los pies, se vio humillado y aun despreciado por su pueblo. En los meses intermedios, entre la fecha del encuentro y los últimos días de junio de 1520, había recibido él y alojado amistosamente a los caxtiltecas, los hombres de Castilla.
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Don Alonso de Avalos fundó la ciudad de Sayula como capital de la Provincia de Avalos. Pasó luego a ser dependencia de la Nueva Galicia, sujetándose a Compostela en 1549 y a Guadalajara en 1580.
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Nuño de Guzmán decidió abandonar su cargo de Presidente de la Real Audiencia y organizó una expedición militar hacia el noroeste de México. Esta primera expedición tenía como fin de confirmar los rumores de la existencia de un territorio más al norte, y de ser así, fundar poblados. Nuño amplió sus dominios y organizó una exploración a los estados actuales de Nayarit, Jalisco, Colima, Aguascalientes y parte de Sinaloa, Zacatecas y San Luis Potosí.
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La empresa de Guzmán se caracterizó por su violencia contra los indígenas.
Durante el gobierno del primer virrey de Nueva España Antonio de Mendoza se inició el proceso contra él. La Corona española resolvió enjuiciarlo y envió al licenciado Diego Pérez de la Torre para investigarlo, quien lo encontró gravemente responsable, le quitó el gobierno de la provincia y lo remitió preso con grilletes a España. -
Nuño de Guzmán impuso el nombre de "Conquista del Espíritu Santo de la Mayor España" a los territorios explorados y conquistados por él, sin embargo la Reina de España Isabel de Portugal esposa del emperador Carlos V, no estuvo conforme con el nombre que le había otorgado Nuño, ordenó que se nombrara al territorio conquistado como Reino de la Nueva Galicia y que sea fundada la ciudad con el nombre de "Santiago de Galicia de Compostela" como capital.
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Trasladó su sede episcopal a Pátzcuaro, a pesar de la oposición de muchos nobles indígenas y algunos vecinos españoles. El título de ciudad también fue apropiado por Pátzcuaro, quedando reducido Tzintzuntzan a la condición de pueblo.
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Fue una serie de enfrentamientos bélicos entre varias tribus indígenas pertenecientes a la audiencia de Nueva Galicia, al poniente de la Nueva España, que se incitaron contra el ejército español a mediados del siglo XVI. Durante esa época, varios pueblos indígenas ya habían sido conquistados previamente por los españoles, pero unidos rehusaron el sometimiento y se levantaron en armas.
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En marzo de 1530 Nuño Beltrán de Guzmán entró por La Barca hacia Tonallan.
Fundó en Nochistlán Guadalajara. Después decidieron mudarla a Tonalá. En 1535 Guadalajara volvió a moverse a Tlacotán. En Tetlán se registró que fundarían la ciudad en el Valle de Atemajac, que nombraron San Juan de Dios. El 14 de febrero de 1542 se asentó la ciudad en forma definitiva.
