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Al morir Moctezuma subió al poder Cuitláhuac pero puedo hacer muy poco por su imperio ya que muere a causa de la viruela y lo sucede en el trono el joven Cuauhtémoc . El 13 de agosto de 1521 Cuauhtémoc fue capturado, lo que significó la definitiva caída de Tenochtitlán en manos de los españoles; fue entonces cuando se dio inicio del periodo conocido como la colonia.
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Atoyac fue un pequeño núcleo de población, siendo de mayor importancia el poblado de Cuyacapán, lo conquistó Alonso de Ávalos en 1521; a partir de entonces formó parte de la Provincia de Ávalos ya que una Real Cédula dice que Don Alonso de Ávalos fundó la ciudad de “Sayula como capital de la Provincia de Ávalos”.
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Nuño Beltrán de Guzmán emprendió una expedición para conquistar los reinos de la región occidental de Nueva España, proponiéndose llegar por la costa y aumentar los dominios de su rey con el territorio sometido desde los actuales estados de Jalisco, Nayarit y Sinaloa hasta las Huastecas.
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Nuño Beltrán de Guzmán el “muy magnífico señor” (título que le correspondía como presidente de la Real Audiencia) consiguió permiso para explorar las tierras Occidentales y en su expedición mas conocida partió de la Ciudad de México con un gran ejercito de trescientos españoles, de siete a ocho mil indios y con doce piezas de artillería y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco
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Nuño de Guzmán impuso el nombre de "Conquista del Espíritu Santo de la Mayor España" a los territorios explorados y conquistados por él, sin embargo la Reina de España Isabel de Portugal no estuvo conforme por lo que ordenó que se nombrara Reino de la Nueva Galicia y se fundase una ciudad con el nombre de "Santiago de Galicia de Compostela" como capital.
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NOCHISTLÁN: Por instrucciones de Nuño Beltrán, Juan de Oñate fundó la 1ra Villa de Guadalajara. TONALÁ: ante la negativa de Cristóbal de Oñate de establecerse en Tlacotán, fundaron la villa en Tonalá. TLACOTÁN: El Rey le dío el título de ciudad y en 1542 ya se encontraba en su asiento definitivo. VALLE DE ATEMAJAC: los 63 peninsulares sobrevivientes hallaron un lugar seguro contra el ataque de los pobladores del valle de Atemajac.
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Antonio de Mendoza, hijo del 2º conde de Tendilla, fue nombrado por Carlos V con el encargo de neutralizar la autoridad que Hernán Cortés había adquirido y corregir los desmanes de que se acusaba a Nuño Beltrán al que llega a destituir de sus cargos, arrestar y enviar a España para ser sometido a juicio de residencia.
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La Guerra del Mixtón fue una serie de enfrentamientos bélicos entre varias tribus indígenas denominadas de forma genérica chichimecas. Años después de la caída de Tenochtitlan, el ejército del virrey Antonio de Mendoza aplastó el alzamiento de los chichimecas contra el despojo abuso de los invasores e hizo escarmentar a los rebeldes.
