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La fundación de la ciudad se data en el año 830. También se construye la primera iglesia de Santiago, un sencillo templo que acogía en su interior el mausoleo de época romana.
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Los mexicas se rindieron el 13 de agosto de 1521, correspondiente al día "1 Coatl" del año "3 Calli" del mes Xocotlhuetzi. Supuestamente, Cortés demandó poco después el oro perdido durante La Noche Triste. Cuauhtémoc fue tomado como rehén y ejecutado varios años más tarde. Los mexicas huyeron de la ciudad, ya que las fuerzas españolas continuaron los ataques incluso después de la rendición, masacrando a miles de habitantes y saqueando la ciudad.
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Esta campaña estuvo compuesta por 500 españoles, 10 000 nativos auxiliares del Valle de México y más tarde se incorporarían 10 000 de Michoacán, expedición que resultó en gran perjuicio para los nativos de los actuales estados de. Esta expedición fue un proceso lento, ya que tenía el sentido de fundar nuevos poblados, y por lo mismo cargaba con una gran cantidad de pertrechos y bastimentos. Nuño de Guzmán avanzó sobre la provincia de Xilotepec.
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Frente de trescientos españoles, de siete a ocho mil indios y con doce piezas de artillería, el “muy magnífico señor” que le correspondía como presidente de la Real Audiencia Nuño Beltrán partió de la Ciudad de México y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco. Fue recibido pacíficamente por la hueytlatoani Itzcapilli Tzapotzinco. Fue atacado por los disidentes y tras una dura batalla que fue ganada por los españoles se posesionó de Tonalá y de las poblaciones aledañas.
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La empresa de Guzmán se caracterizó por su violencia contra los indígenas. Desde el inicio se habían dado quejas tanto de españoles como de indios. Durante el gobierno del primer virrey de Nueva España Antonio de Mendoza se inició el proceso contra él. La Corona española resolvió enjuiciarlo y envió al licenciado Diego Pérez de la Torre para investigarlo, le quitó el gobierno de la provincia y lo remitió preso con grilletes a España, donde murió encarcelado en el Castillo de Torrejón de Velasco.
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En la estrategia de las ambiciones del conquistador Nuño Beltrán de Guzmán, la ciudad de Guadalajara estaba destinada a ser el eslabón entre la Mayor España y su Gubernatura del Pánuco. En consecuencia, al decidirse su fundación no resultó determinante que fuera el resultado de un destacado proceso de desarrollo económico ni un asentamiento indígena importante. Se fundó pues como una invención absolutamente hispánica.
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La Guerra del Miztón o Mixtón fue una serie de enfrentamientos bélicos entre varias tribus indígenas denominadas de forma genérica chichimecas pertenecientes a la audiencia de Nueva Galicia, al poniente de la Nueva España, que se sublevaron contra el ejército español a mediados del siglo XVI. Durante esa época, varios pueblos indígenas ya habían sido conquistados previamente por los españoles, pero unidos rehusaron el sometimiento y se levantaron en armas.
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En 1594, Alonso de Ávalos el Joven (hermano de Francisco) obtuvo un sitio de ganado menor y cuatro caballerías en Tizapán; en Mazamitla un sitio de ganado mayor y dos caballerías en Amacueca. para 1609 le compró a Francisco Montero un sitio de ganado mayor en Amatitlán. Así se fue conformando la Provincia de Ávalos.
