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Al morir Moctezuma sube al poder Cuitláhuac pero poco puede hacer por su imperio ya que muere pronto a causa de la viruela y lo sucede en el trono el joven Cuauhtémoc . El 13 de agosto de 1521 Cuauhtémoc fue capturado, lo que significó la definitiva caída de Tenochtitlán en manos de los españoles.
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El español Alonso de Ávalos Saavedra, primo hermano de Hernán Cortés, y el navegante Andrés de Urdaneta la fundaron en 1524 oficialmente, consideraron construir un nuevo pueblo a la usanza española, calles muy anchas y rectas trazadas a línea de cordel, casas del Rey, muy amplia plaza central, Iglesia con atrio muy extenso y mesón.
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Nuño Beltrán de Guzmán partió de la Ciudad de México, y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco.
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Al frente de trescientos españoles, de siete a ocho mil indios y con doce piezas de artillería,pretendía enlazar a otra provincia en el Océano Pacífico, totalmente independiente de la Nueva España y en abierta rivalidad con Hernán Cortés.
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Luego de dieciocho meses transcurridos desde su salida de la Ciudad de México, y tras recorrer más de dos mil kilómetros, Nuño de Guzmán Había extendido los dominios hispánicos hasta las villas de San Miguel-Culiacán, Chiametla, Compostela, Purificación y Guadalajara, a las que sumó su gobernación del Pánuco, a todo lo cual denominó la Conquista del Espíritu Santo de la Mayor España.
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La emperatriz Isabel en ausencia del emperador Carlos I expidió una real cédula en la cual le ordenó que cambiara el nombre de la Conquista de la Mayor España por el de Provincia de la Nueva Galicia, y que fundara una capital de sus conquistas con el nombre de Santiago Galicia de Compostela, lo cual ejecutó al recibir la cédula en enero de 1532.
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Durante el gobierno del primer virrey de Nueva España Antonio de Mendoza se inició el proceso contra él. La Corona española resolvió enjuiciarlo y envió al licenciado Diego Pérez de la Torre para investigarlo, quien lo encontró gravemente responsable, le quitó el gobierno de la provincia y lo remitió preso con grilletes a España, donde murió encarcelado en el Castillo de Torrejón de Velasco en marzo de 1558.
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Decididos a vencer o morir, millares de indios encabezados por Tenamaxtli se hicieron fuertes en un peñol ubicado entre Juchipila y Apozol (sur de Zacatecas), conocido como el Mixtón.
El 9 de abril de 1541, los alzados despreciaron el ofrecimiento de paz hecho por Miguel de Ibarra, y al día siguiente atacaron con tanta furia el campamento que este capitán y sus soldados habían instalado en las faldas del cerro que, de no haber huido, todos hubieran muerto.
