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Castilla, la herencia recayó en el hijo de ambos y nieto de los Reyes Católicos, el flamenco Carlos, que había nacido en Gante en 1500 y estaba destinado a reinar como Carlos I de España y V de Alemania.
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Carlos I de España apareció ante sus súbditos españoles como un joven imberbe, desconocedor de las lenguas y culturas hispánicas y acompañado de un nutrido cortejo de expoliadores flamencos. Además, pronto quiso regresar a su tierra de origen para ceñirse como Carlos V la corona del Sacro Imperio, tras su elección en Francfort en 1519. Fue ésta la gota que colmó el vaso de una inquieta Castilla, cuyas dificultades económicas, sociales y políticas.
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Entre 1522 y 1529, en el transcurso de la estancia más larga del emperador en la Península, el rey consolidó su gobierno. Y lo hizo no sólo rodeando su administración de buenos colaboradores, al frente de los cuales se situó Francisco de los Cobos, sino reorganizándola mediante consejos. Entre los Consejos y el rey, un número cada vez mayor de secretarios (miembros de la nobleza y plebeyos. Tomaba nota de las reuniones, copiaba cartas siempre y cuando existiera entre ellos un buen entendimiento
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Los desequilibrios estructurales de la economía española exigían una acción urgente; se procedía pronto a un recambio por el que la expansión, aún incierta bajo Carlos V, se convirtiera en un crecimiento estable de todos los sectores productivos, pese a la abundante aportación de riquezas procedentes de la explotación del continente americano, se adueñaría en pocos años de un futuro impredecible. Era difícil poner manos a la obra en estas reformas, por el costo de sus guerras
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Llegaron con la conquista de México por Hernán Cortés (1519-1522) y de Perú por Francisco Pizarro (1536); uno y otro aprovecharon tanto su osadía e inusitada crueldad como la primitiva división de los pueblos aztecas e incas. Al fin y al cabo, Moctezuma y Cuahtemoc, por un lado, fueron víctimas de sublevaciones constantes de quienes querían acabar con la hegemonía de Tenochtitlán.
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Todo fue inútil para el emperador; había abandonado España en 1543, dejando como regente a su joven hijo el príncipe Felipe, a quien orientó política y personalmente en las conocidísimas instrucciones de Palamós. Las Instrucciones Secretas de Carlos V a Felipe II son notas confidenciales en las que el emperador informaba por escrito a su hijo de las cualidades y defectos de los principales ministros que dejaba a su lado cuando decidió abdicar. Asimismo le advertía de los peligros
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Las guerras, por otra parte, no fueron sólo la causa de los esfuerzos económicos, sino también las consecuencias de la conflictividad política del reinado de Carlos V. Era difícil aceptar bajo su persona un imperio universal con territorios y culturas tan heterogéneos como los Países Bajos borgoñones, la corona imperial y los dominios patrimoniales de los Austrias, la monarquía hispánica, las Indias y las tierras continentales e insulares del Mezzogiorno italiano.
