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Después de dos años de intentos bélicos, políticos y conspirativos, en los que participaron, el ejercito español, al lado de los pueblos indígenas previamente avasallados por los mexicas. Cuauhtémoc es capturado y asesinado, y México-Tenochtitlan cayó en poder de los conquistadores españoles.
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Alonso de Avalos llegó al sur de Jalisco y se quedó con la encomienda, más tarde conocida como Provincia de Avalos, esta fue nombrada así en honor del conquistador.
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Nuño Beltrán Descendiente de nobles hidalgos, llegó al Nuevo Mundo con el título de gobernador de Pánuco. Fue nombrado presidente de la Real Audiencia de Nueva España, cargo que ocupó tan sólo un año debido a sus excesos y crueldad con los indígenas americanos.
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Nuño de Guzmán consiguió permiso para explorar las tierras occidentales del actual México, las cuales se encontraban aún sin explorar. Al frente de trescientos españoles, siete a ocho mil indios y con doce piezas de artillería, partió de la Ciudad de México hacia los actuales territorios de Jalisco.
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En recuerdo de la ciudad de Santiago de Compostela de España y en cumplimiento de una real cédula dada en Ocaña el 25 de enero de 1531, Nuño de Guzmán funda en Tepic la nueva ciudad de Santiago de Compostela como la capital de la Nueva Galicia.
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El virrey D. Antonio de Mendoza, ante las acusaciones y quejas que recibe, decide destituir a Nuño Beltrán de Guzmán y enviar como nuevo gobernador de Nueva Galicia a Francisco Vázquez de Coronado, así como enviarle a España para ser sometido al juicio de residencia, según las instrucciones del recientemente creado Consejo de Indias.
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Serie de enfrentamientos bélicos y rebeliones de los indígenas en contra de la invasión del ejército español . En 1532, los naturales de Ahuacatlán (en el actual Nayarit), Compostela y Chiametla se levantaron en armas. La amenaza, que comenzó a ser notoria desde finales de 1540, obligó a este gobernador a concentrar los escasos recursos que tenía a su alcance en la Guadalajara de Tlacotán (tercer asentamiento), y a pedir auxilio al virrey de Nueva España, Antonio de Mendoza.
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La ciudad de Guadalajara se funda en su lugar definitivo. A pesar de que hubo tres intentos previos de fundar la ciudad, se toma la decisión de mudar esta villa al valle de Atemajac, su cuarto y definitivo asentamiento.
