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El 16 de abril de 1531, fray Toribio Paredes, originario de Benavente, España, a quien los nativos de México llamaron "Motolinía", funda la ciudad de Puebla, en el Valle de Cuetlaxcoapan, en la margen oriental del río San Francisco.
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El 14 de noviembre de 1535 Mendoza se convirtió en el primer virrey de Nueva España y en noviembre de 1550 traspasó el virreinato de la Nueva España a Don Luis de Velasco en Cholula, pasando a ocupar el virreinato del Perú en 1551, donde fallece en 1552.
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La Real y Pontificia Universidad de México fue una universidad del virreinato de la Nueva España creada por real cédula del emperador Carlos V, firmada en su nombre por el príncipe Felipe, en la ciudad de Toro el 21 de septiembre de 1551 e inaugurada el 25 de enero de 1553.
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El 21 de noviembre de 1564, Miguel López de Legazpi parte hacia la conquista del archipiélago bautizado como las Islas Filipinas. A mediados del siglo xvi el comercio en América estaba regulado por el Tratado de Tordesillas, pero las Indias Orientales eran un territorio casi virgen.
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Los marinos vascos Legazpi y Urdaneta fueron los primeros en realizar, y también en descubrir, la posibilidad del tornaviaje a través de esta inmensidad oceánica. Partieron desde Cebú el 1 de junio de 1565 y llegaron a Acapulco (México) el 8 de octubre.
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Por decreto real el 6 de junio de 1591, salieron del Ex Convento de Nuestra Señora de las Nieves de Totolac, 400 familias Tlaxcaltecas con la encomienda de colonizar el norte del pais.
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Juan Ruiz de Alarcón y Mendoza fue un escritor novohispano del Siglo de Oro que impulsó distintas variantes de la dramaturgia
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Con el cargo de visitador general, y nombrado obispo de Puebla, llegó a la Nueva España en 1640
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El Camino Real de Tierra Adentro, era una monumental ruta comercial de 2560 kilómetros de longitud que iba desde la Ciudad de México hasta la ciudad de Santa Fe, Nuevo México, EE. UU. de forma activa desde mediados del siglo XVI hasta el siglo XIX.
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Sor Juana Inés de la Cruz fue una religiosa jerónima y escritora novohispana, exponente del Siglo de Oro de la literatura en español. También incorporó el náhuatl clásico a su creación poética.