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Sebastián de Belalcázar llega a América en el tercer viaje de Cristóbal Colón.
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De los primeros habitantes 'Los calimas' a la separación de la Gobernación de Popayán y la liberación del Reino español.
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Sebastián de Belalcázar se unió a Francisco Pizarro para la conquista de Perú.
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Sebastián de Belalcázar funda la ciudad de Quito en una expedición enviada por Pizarro. Posteriormente, en búsqueda de El Dorado entra al actual territorio colombiano y funda las ciudades de Pasto y Popayán.
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Sebastián de Belalcázar funda Santiago de Cali, inicialmente establecida al norte de la posición actual cerca de Vijes y Riofrío. Bajo órdenes de Belalcázar el capitán Miguel Muñoz reubicó la ciudad al lugar actual, donde el capellán Fray Santos de Añasco celebró una misa en el lugar hoy ocupado por la Iglesia de la Merced.
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Santiago de Cali fue parte de la gobernación de Popayán. Pero durante este año debido al clima templado de Popayán asigna esta ciudad como capital de la gobernación.
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Santiago de Cali contaba con solo 6548 habitantes de los cuales 1106 eran esclavos. Las haciendas eran propiedad de la clase española, quienes tenían numerosos esclavos y dedicaban sus tierras a la ganadería y la siembra de la Caña de Azúcar.
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Santiago de Cali proclamó su independencia de la Gobernación de Popayán. Este levantamiento se dio 17 días antes del Grito de Independencia en Santa Fe de Bogotá.
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Después de que el Libertador Simón Bolívar derrotara al grueso del ejército español en la Batalla de Boyacá, se sucedieron nuevos levantamientos en el Valle del Cauca y los criollos tomaron el control de la región definitivamente.
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Cali tuvo el honor de recibir al Libertador de América, el Libertador Simón Bolívar pasó por Cali, e hizo de la ciudad un importante centro de operaciones. No era para más, la región hizo un gran aporte humano a la causa independentista del Libertador en su afán por arrancar del yugo español a las nacientes naciones sudamericanas.
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Con Bolívar ocupado en la guerra, Francisco de Paula Santander toma las riendas del Gobierno de la naciente Gran Colombia. La mentalidad progresista de Santander expresada en la separación del estado de la iglesia católica trajo beneficios a cali como la creación del Colegio Santa Librada en los predios del Convento de San Agustín. Tras un segundo viaje al Perú, Bolívar regresa y pasa por Cali donde es recibido con alborozo.
