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Tras la muerte de los reyes de Castilla y Aragón, Carlos I es coronado rey a la edad de 17 años heredando numerosos territorios y coronas.
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El fraile Martín Lutero elabora 95 tesis en las que pedía la reforma de la Iglesia católica y criticaba algunas de sus prácticas. Para retractarle se convocó la Dieta de Worms. Al protestantismo se sumaron varios príncipes los cuales fueron derrotados por Carlos I en la Batalla de Mühlberg. Esta reforma finaliza con la Paz de Augsburgo.
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Con la muerte de su abuelo Maximiliano, Carlos I hereda el título de emperador y es nombrado Carlos V de Alemania. A su vez tuvo lugar la Rebelión de las Germanías, que consiste en la protesta de los artesanos de Valencia contra los aristócratas.
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Esta se produjo por la gran inestabilidad política que dejó el reinado de su abuela Isabel la Católica, provocando que el movimiento comunero se levantara y rebelara contra el gobierno. Esto empezó en ciudades de Castilla estando al frente Toledo. Después de un año de rebelión, Carlos V puso fin a esta guerra en la Batalla de Villalar.
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En sus últimos años de reinado Carlos I enferma y abdica en su hijo Felipe II. Posteriormente, se retira al Monasterio de Yuste donde finalmente muere en 1558.
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Durante el reinado de Carlos I, hubo enfrentamientos con Francia que ganaron las tropas españolas en la Batalla de Pavía. Con el reinado de Felipe II continuaron estos conflictos que finalmente ganaron los españoles en la Batalla de San Quintín firmándose la Paz de Cateau-Cambresis.
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Dicha Guerra surge por un descontento de los sectores burgueses ante los fuertes impuestos. Para combatirlos, Felipe II envió a los tercios españoles. El sur de los Países Bajos obedeció, pero el norte continuó con la lucha.
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Fue la mayor batalla naval de la historia moderna, en la que se enfrentaron los otomanos contra la Liga Santa, consiguiendo así los cristianos la victoria.
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Isabel I de Castilla rompe la alianza de la Corona española con Inglaterra, por este motivo, años más tarde, Felipe II ataca con la Armada Invencible. No obstante, fue vencida por los ingleses.
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Tras varios matrimonios e hijos, Felipe II dejó como sucesor de la corona a Felipe III, hijo de su último matrimonio, tras su muerte en 1598 en el Escorial.
