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Hernán Cortés desembarcó en las costas de Veracruz. Se encontró por primera vez con el tlatoani de los mexicas Motecuhzuma Xocoyotzin, quien le permitió el ingreso a la ciudad. Casi dos años después, el 13 de agosto de 1521 se produjo la caída de la gran ciudad México-Tenochtitlan.
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Alonso de Ávalos llegó al sur de Jalisco y se quedó con la encomienda, mas tarde conocida como provincia Ávalos. llegó a esta zona por el rumbo de Mazamitla. Los señoríos de la región, lo recibieron en paz. Avalos fundó la ciudad de Sayula como capital de la Provincia de Avalos.
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Beltrán de Guzmán fue a México desde Pánuco y se posesionó del cargo. Cometió toda clase de atropellos contra los indios, explotándoles y buscando oro. El obispo terminó por denunciarle y excomulgarle.
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Nuño Beltrán de Guzmán se fue de la Ciudad de México, y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco. Al frente de trescientos españoles, de 17,000 a 8,000 indios y con 12 piezas de artillería.
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Guzmán consiguió permiso para explorar las tierras occidentales del actual México, aún sin explorar. La expedición comenzó de la ciudad de México por el lado de Toluca e Ixtlahuaca hasta Tzintzuntzan Michoacán; después llegó a Ocotlán y a Tonalá Jalisco. Llegó a la región de Aztlán y ahí se quedó por la lluvias durante varios meses.
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Alfonso II, nada más llegar a Santiago de Compostela, funda sobre el edículo una primera iglesia y ordena construir un monasterio.
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Fundaron Guadalajara. El lugar fue nombrado así en honor a la ciudad española del mismo nombre. La segunda Guadalajara se asentó en Tonalá más que constituir un poblamiento, fue más bien una villa arrimada. 1535 Guadalajara cambió de domicilio a Tlacotán después de un ataque, en el que murió Pedro de Alvarado, la Perla Tapatía volvió a cambiar de asentamiento. Oñate, gobernador de Nueva Galicia, convocó a sesión de Cabildo. 1542, jefes de familia fundaron la definitiva Guadalajara
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La rebelión más grande que enfrentaron los conquistadores durante la época colonial. El ejército del virrey Antonio de Mendoza aplastó el levantamiento de los pueblos chichimecas contra el despojo y abuso de los invasores.